Νέα αντιπηκτικά για τους θρόμβους χωρίς αιμορραγία

Οι έρευνες για μια νέα κατηγορία αντιπηκτικών φαρμάκων θέτουν έναν νέο στόχο σε μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της καρδιολογίας: πώς να προλαμβάνονται οι θρόμβοι αίματος που προκαλούν καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά επεισόδια, χωρίς να κινδυνεύουν οι ασθενείς από αιμορραγία.

Τουλάχιστον έξι πειραματικά αντιπηκτικά βρίσκονται υπό ανάπτυξη, τα οποία αναστέλλουν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται παράγοντας πήξης ΧΙ, έναν από τους πολλούς παράγοντες του αίματος που ρυθμίζουν τον σχηματισμό θρόμβων.

Η πρόκληση είναι η εξής: Ο οργανισμός παράγει δύο τύπους θρόμβων – καλούς που κλείνουν τις τρύπες στα αιμοφόρα αγγεία για να σταματήσουν την αιμορραγία που προκαλείται από εξωτερικούς τραυματισμούς, και κακούς που αναπτύσσονται στο εσωτερικό των αγγείων και μπορούν να εμποδίσουν τη ροή του αίματος σε κρίσιμα όργανα, οδηγώντας δυνητικά σε βλάβες ή θάνατο.

Εδώ και δεκαετίες, τα φάρμακα που έχουν αναπτυχθεί για την πρόληψη των κακών θρόμβων στοχεύουν σε πρωτεΐνες που συμμετέχουν στον σχηματισμό και των δύο τύπων θρόμβων. Ετσι, η πρόληψη των θρόμβων συχνά έχει ως τίμημα τον υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας, με αποτέλεσμα πολλοί ασθενείς να αρνούνται να λάβουν ή να σταματούν τη λήψη των φαρμάκων.

Ο παράγοντας ΧΙ είναι ζωτικής σημασίας για τον σχηματισμό των κακών θρόμβων στα αιμοφόρα αγγεία, αυτό που οι γιατροί αποκαλούν θρόμβωση. Ομως οι ερευνητές πιστεύουν τώρα ότι ο παράγοντας ΧΙ, σε αντίθεση με άλλους παράγοντες του αίματος, παίζει ελάχιστο ρόλο στον σχηματισμό των καλών θρόμβων που σταματούν την αιμορραγία. Αυτό σημαίνει ότι τα φάρμακα κατά του παράγοντα αυτού θα μπορούσαν να αποτρέψουν τη δημιουργία των κακών θρόμβων χωρίς να διαταράξουν σημαντικά τη διαδικασία που προκαλεί τους καλούς θρόμβους και έτσι να ελαχιστοποιήσουν την υπερβολική αιμορραγία που συνδέεται με πολλά αντιπηκτικά φάρμακα.

Υπάρχουν ακόμα σημαντικά ερωτήματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των αναστολέων του παράγοντα ΧΙ και η επιτυχία δεν είναι εξασφαλισμένη. Αρκετές κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας ή φάσης 3 βρίσκονται σήμερα σε εξέλιξη με σκοπό τον προσδιορισμό των κλινικών και οικονομικών δυνατοτήτων των νέων ουσιών. Τα αποτελέσματα αναμένονται αργότερα μέσα στη δεκαετία.

Μια μεγάλη πρόοδος

Οποιοσδήποτε παράγοντας ΧΙ φτάσει στο ευρύ κοινό θα αποτελέσει σημαντική πρόοδο σε σχέση με τα φάρμακα που ονομάζονται αναστολείς του παράγοντα Xa, μια πολύ επιτυχημένη κατηγορία φαρμάκων με κυριότερα το Eliquis και το Xarelto. Αλλά ενώ τα φάρμακα αυτά μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο σοβαρών αιμορραγιών, οι ασθενείς που τα λαμβάνουν εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο για παρενέργειες όπως ρινορραγία, αιμορραγία των ούλων και αιμορραγία από το πεπτικό σύστημα, που μπορεί να επηρεάσουν την ποιότητα ζωής τους ή ακόμη και να τους οδηγήσουν στο νοσοκομείο.

Σύμφωνα με μελέτες το 40% έως 60% των ασθενών με κολπική μαρμαρυγή αρνούνται να πάρουν, σταματούν να παίρνουν ή παραλείπουν δόσεις των αντιπηκτικών φαρμάκων – ή οι γιατροί τους αποφασίζουν να μην τους τα συνταγογραφήσουν. Αυτό οδηγεί, μόνο στις ΗΠΑ, σε περισσότερα από 50.000 εγκεφαλικά επεισόδια κάθε χρόνο που θα μπορούσαν να έχουν προληφθεί.

Ο αναστολέας του παράγοντα Xa «άλλαξε πραγματικά το τοπίο» στον τομέα της αντιπηκτικής αγωγής, «αλλά η αιμορραγία εξακολουθεί να είναι η σοβαρότερη επιπλοκή», λέει ο Jeffrey Weitz, καθηγητής και ειδικός σε θέματα πήξης στο Πανεπιστήμιο McMaster στο Χάμιλτον του Οντάριο, ο οποίος είναι σύμβουλος πολλών εταιρειών που αναπτύσσουν φάρμακα για τον παράγοντα XI. «Αν κατορθώσουμε να έχουμε κάτι που να είναι τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματικό και παράλληλα ασφαλέστερο, αυτό θα μπορούσε να μας οδηγήσει στο επόμενο βήμα».

Δοκιμάζοντας τις δυνατότητες

Σημαντική ώθηση στην προσπάθεια αυτή δίνουν οι έρευνες που δείχνουν ότι τα άτομα που γεννιούνται με χαμηλά επίπεδα του παράγοντα XI παρουσιάζουν λιγότερα εγκεφαλικά και άλλα θρομβωτικά επεισόδια, όπως καρδιακές προσβολές, σε σχέση με τα άτομα που έχουν φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα της πρωτεΐνης. Είναι επίσης λιγότερο επιρρεπείς σε υπερβολική αιμορραγία, για παράδειγμα κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων, σε σχέση με τα άτομα με υψηλότερα επίπεδα του παράγοντα XI. Επιπλέον, δεν φαίνεται να εμφανίζουν καμία αρνητική επίπτωση από την έλλειψη του παράγοντα ΧΙ. Η Bristol-Myers και η J&J, ανταγωνιστές στην αγορά του παράγοντα Xa, έχουν ενώσει τις δυνάμεις τους και έχουν κάνει μια τεράστια επένδυση στον παράγοντα XI, με ένα χάπι που χορηγείται δύο φορές την ημέρα και ονομάζεται milvexian.

Στο παιχνίδι έχει μπει και η Anthos Therapeutics, μια startup που ιδρύθηκε το 2019 από την Blackstone Life Sciences, μονάδα της εταιρείας ιδιωτικών επενδυτικών κεφαλαίων Blackstone Group, για την ανάπτυξη ενός αντισώματος κατά του παράγοντα ΧΙ, που ονομάζεται abelacimab.

Η Merck, η Ionis Pharmaceuticals και η ολιγομετοχική Aronora έχουν υπό ανάπτυξη σε πρωιμότερο στάδιο ουσίες που στοχεύουν σε διάφορες παθήσεις που σχετίζονται με θρόμβους. Η Anthos έδειξε πρόοδο όσον αφορά τις ουσίες κατά του παράγοντα ΧΙ στην ετήσια επιστημονική συνάντηση της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας τον Νοέμβριο. Εκεί, οι ερευνητές ανέφεραν ότι το abelacimab έδειξε εντυπωσιακή μείωση του κινδύνου αιμορραγίας κατά 67% όταν δοκιμάστηκε έναντι του Xarelto σε μια μελέτη 1.287 ασθενών με κολπική μαρμαρυγή και μέτριο έως υψηλό κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου.

Επιπλέον, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με abelacimab, η οποία χορηγείται μία φορά τον μήνα με ένεση, παρουσίασαν 93% μείωση της αιμορραγίας από το πεπτικό σύστημα σε σύγκριση με εκείνους που έπαιρναν Xarelto. Αλλά ενώ η μείωση της αιμορραγίας δείχνει ότι το φάρμακο είναι ασφαλέστερο από τους αναστολείς του παράγοντα Xa, η δοκιμή δεν ήταν αρκετά εκτεταμένη για να δείξει αν η abelacimab ήταν τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματική με το Xarelto ως προς την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου, αφήνοντας αναπάντητο το ερώτημα της αποτελεσματικότητας.

Μία εβδομάδα αργότερα, η Bayer, ένας τρίτος ανταγωνιστής στην κούρσα του παράγοντα ΧΙ, εξέπληξε δυσάρεστα τους καρδιολόγους όταν ανακοίνωσε ότι μια μελέτη φάσης 3 για τον αναστολέα του παράγοντα ΧΙa asundexian διακόπηκε πρόωρα λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας στην πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, όταν δοκιμάστηκε έναντι του Eliquis.

Αγώνας δρόμου

Η αποτυχία της μελέτης του asundexian σημαίνει ότι μόλις δύο φάρμακα που στοχεύουν στον παράγοντα ΧΙ έχουν σαφές προβάδισμα στον αγώνα δρόμου για να βγουν στην αγορά για την πρόληψη των εγκεφαλικών επεισοδίων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή – μια αγορά συνολικά έξι εκατομμυρίων ασθενών στις ΗΠΑ, η οποία, σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ, αναμένεται να αυξηθεί σε 12,1 εκατομμύρια ως το 2030.

Η Anthos, η οποία πέτυχε τη μεγάλη νίκη στο πεδίο της αιμορραγίας σε μια μελέτη έναντι του Xarelto, διεξάγει σε περίπου 1.900 ασθενείς μια μελέτη φάσης 3 που δοκιμάζει το abelacimab έναντι εικονικού φαρμάκου σε έναν αριθμό ασθενών με κολπική μαρμαρυγή. Η μελέτη στοχεύει μόνο στο ποσοστό 40% έως 60% των ασθενών με κολπική μαρμαρυγή που εκτιμάται ότι, λόγω κινδύνου ή φόβου αιμορραγίας, δεν λαμβάνουν αναστολέα του παράγοντα Xa ή άλλα αντιπηκτικά όπως βαρφαρίνη ή το αντιθρομβωτικό φάρμακο δαβιγατράνη.

Η Bristol-Myers και η J&J δοκιμάζουν το milvexian σε μια συγκριτική κλινική μελέτη έναντι του Eliquis, σε 15.500 ασθενείς. Το ζητούμενο είναι να αποδειχθεί ότι το φάρμακο είναι τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματικό με το Eliquis στην πρόληψη των εγκεφαλικών επεισοδίων, με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας. Τα αποτελέσματα αναμένονται το 2027.

Εάν οι δοκιμές κριθούν επιτυχημένες, και στις δύο περιπτώσεις, τα φάρμακα θα μπορούσαν να βγουν στην αγορά ακριβώς τη στιγμή που θα λήξουν οι πατέντες του Eliquis και του Xarelto και θα κυκλοφορήσουν φθηνότερες γενόσημες εκδόσεις. Οι εταιρείες θα πρέπει να παρουσιάσουν σημαντικό πλεονέκτημα των νέων φαρμάκων έναντι των αναστολέων του παράγοντα Xa για να μπορέσουν να ανταγωνιστούν τα γενόσημα, λένε οι ερευνητές.

«Είναι συναρπαστική η προοπτική φαρμάκων που θα προλαμβάνουν (το εγκεφαλικό επεισόδιο) που σχετίζεται με την κολπική μαρμαρυγή χωρίς να αυξάνουν την αιμορραγία» λέει η δρ Mariell Jessup, επιστημονική και ιατρική διευθύντρια της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας, η οποία δεν έχει εμπλακεί στη συγκεκριμένη έρευνα. «Εάν αυτό αποδειχθεί αποτελεσματικό, θα αλλάξει πολλά, πολλά πράγματα» στη θεραπεία των καρδιαγγειακών νοσημάτων.

Ο Ron Winslow είναι δημοσιογράφος και συγγραφέας στο Νορθ Κόνγουεϊ, Νιου Χάμσαϊρ.