Μικροβίωμα: «Δούρειος ίππος» για τον καρκίνο

Ο ανθρώπινος οργανισμός φιλοξενεί εκατοντάδες είδη μικροοργανισμών, οι οποίοι επηρεάζουν – θετικά ή αρνητικά – την κατάσταση της υγείας μας. Τα τελευταία χρόνια έρευνες έχουν δείξει ότι ορισμένοι μικροοοργανισμοί διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο και στην ανάπτυξη διαφόρων μορφών καρκίνου.

Δύο νέες έρευνες, τα αποτελέσματα των οποίων δημοσιεύθηκαν στις επιστημονικές επιθεωρήσεις «Nature» και «Cell Reports», έρχονται να καταδείξουν πτυχές του μηχανισμού μέσω του οποίου οι μικροοργανισμοί γίνονται «συνεργοί» των καρκινικών όγκων, μειώνοντας την αποτελεσματικότητα των χημειοθεραπειών και διευκολύνοντας τη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων σε άλλους ιστούς του σώματος. Αν και οι επιστήμονες άρχισαν να μελετούν τις αλληλεπιδράσεις των μικροβίων με τα καρκινικά κύτταρα μόλις πριν λίγα χρόνια, η έρευνα σε αυτή την κατεύθυνση ανοίγει τον δρόμο για τη δημιουργία πιο αποτελεσματικών θεραπευτικών προσεγγίσεων απέναντι σε διάφορους τύπους καρκίνου.

Διαβάστε επίσης: Στα σκαριά εμβόλιο mRNA – ασπίδα στη γρίπη

Από το κύτταρο στο μικροπεριβάλλον

Για πολλά χρόνια, η επιστημονική έρευνα για τον καρκίνο επικεντρωνόταν στη λειτουργία και στον χαρακτηρισμό των καρκινικών κυττάρων. Η έρευνα σε κυτταρικό επίπεδο έχει αποκαλύψει, μεταξύ άλλων, τις ιδιαιτερότητες των καρκινικών κυττάρων ως προς την έκφραση των γονιδίων, τους μοριακούς μηχανισμούς μέσω των οποίων τα κύτταρα αυτά αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα και να μεταναστεύουν σε άλλους  ιστούς, ή ακόμη τις πρωτεΐνες που διαδραματίζουν κομβικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων μεσολαβώντας σε διάφορες κυτταρικές διεργασίες.

Με την πρόοδο των ερευνών οι επιστήμονες άρχισαν να διαπιστώνουν ότι τα μυστικά της ανάπτυξης των καρκινικών όγκων δεν κρύβονται μόνο στο εσωτερικό των καρκινικών κυττάρων αλλά και στο μικροπεριβάλλον μέσα στο οποίο αυτοί αναπτύσσονται.

Το μικροπεριβάλλον αυτό αποτελείται από αιμοφόρα αγγεία, κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και από ένα δίκτυο από μόρια και πρωτεΐνες που υποστηρίζουν την ανάπτυξη των κυττάρων. Τα στοιχεία αυτά δημιουργούν ένα «οικοσύστημα» το οποίο τροφοδοτεί την ανάπτυξη των καρκινικών όγκων. Ετσι, οι επιστήμονες ξεκίνησαν να χαρτογραφούν το οικοσύστημα αυτό, ώστε να αναγνωρίσουν τους παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη των καρκινικών όγκων.

Οι έρευνες σε αυτή την κατεύθυνση έδειξαν ότι το μικροπεριβάλλον των όγκων φιλοξενεί μεταξύ άλλων και μικροοργανισμούς, όπως βακτήρια, ιούς και μύκητες. Εδώ και μια δεκαετία, ολοένα και περισσότερες έρευνες αποκαλύπτουν την παρουσία μικροοργανισμών σε διάφορους τύπους όγκων.

Ο ρόλος των μικροοργανισμών

Πριν από δύο μόλις χρόνια, μία ομάδα αμερικανών επιστημόνων κατέδειξε ότι σε 33 είδη όγκων ανιχνεύεται DNA και RNA μικροοργανισμών, ενώ καθένας από αυτούς τους όγκους έχει μία ξεχωριστή «σφραγίδα» μικροβιακών στελεχών, δηλαδή μία ποικιλία μικροβίων η οποία είναι ξεχωριστή για κάθε τύπο όγκου.

Πρόσφατες έρευνες έχουν καταδείξει επίσης ότι σε πολλές περιπτώσεις οι μικροοργανισμοί αυτοί δεν βρίσκονται ανάμεσα στα καρκινικά κύτταρα από τα οποία αποτελείται ο όγκος αλλά στο εσωτερικό τόσο καρκινικών κυττάρων όσο και κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.

Τα ευρήματα αυτά έχουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την επιστημονική κοινότητα, αφού η μικροβιακή σφραγίδα των όγκων θα μπορούσε δυνητικά αφενός να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικό εργαλείο των όγκων, αφετέρου να αποτελέσει στόχο κάποιων φαρμακευτικών ουσιών. Ερευνες που ακολούθησαν επιβεβαίωσαν τα ευρήματα αυτά, συνδέοντας μάλιστα την ύπαρξη συγκεκριμένων μικροοργανισμών με το προσδόκιμο ζωής: στον καρκίνο των ωοθηκών και του μαστού, η ύπαρξη συγκεκριμένων στελεχών μυκήτων συσχετίστηκε με μικρότερο προσδόκιμο επιβίωσης σε σχέση με τους ασθενείς στους όγκους των οποίων δεν ανιχνεύτηκαν οι συγκεκριμένοι μικροοργανισμοί.

Αυτού του είδους οι έρευνες κατέδειξαν ότι οι μικροοργανισμοί διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των καρκινικών όγκων. Ωστόσο, μέχρι και σήμερα οι επιστήμονες δεν έχουν καταφέρει να κατανοήσουν μέσω ποιων μηχανισμών ακριβώς συμβαίνει αυτό. Πρόσφατη έρευνα, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν στην επιστημονική επιθεώρηση «Nature», έρχεται να ρίξει φως σε μερικές σημαντικές πτυχές του μηχανισμού αυτού, τροφοδοτώντας το συγκεκριμένο πεδίο έρευνας με πολύτιμα ευρήματα.

Αναλυτικός χάρτης του όγκου

Στη μελέτη τους οι επιστήμονες επικεντρώθηκαν στον καρκίνο του στόματος και στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Για να εντοπίσουν αρχικά τα είδη των μικροοργανισμών που βρίσκονται σε αυτούς τους όγκους, τεμάχισαν σε λεπτές φέτες όγκους καρκίνου του στόματος και του εντέρου οι οποίοι είχαν αφαιρεθεί από ασθενείς. Επειτα, πραγματοποιώντας ειδικές αναλύσεις, βρήκαν ότι καθεμία από αυτές τις φέτες περιείχε ένα μείγμα διαφορετικών βακτηρίων, ενώ σε όλα τα δείγματα εντοπίστηκαν σε αφθονία βακτήρια του είδους Fusobacterium nucleatum. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι τα συγκεκριμένα βακτήρια ενδέχεται να ευνοούν την ανάπτυξη όγκων του παχέος εντέρου. Ετσι, οι επιστήμονες επικέντρωσαν το ενδιαφέρον τους σε αυτά.

Σε ένα επόμενο βήμα, οι ερευνητές επιχείρησαν να προσδιορίσουν σε ποια σημεία ακριβώς του όγκου εντοπίζονται τα βακτήρια. Για να το κάνουν αυτό, ανέπτυξαν μία καινοτόμο τεχνική η οποία τους επέτρεψε να εκτελέσουν δύο εργασίες ταυτόχρονα: αφενός να αναζητήσουν ίχνη βακτηριακών στελεχών σε κάθε καρκινικό κύτταρο ξεχωριστά, αφετέρου να καταγράψουν τη γονιδιακή δραστηριότητα όλων αυτών των κυττάρων.

Η λεπτομερής αυτή εργασία δημιούργησε έναν αναλυτικό «χάρτη», ο οποίος αποκάλυψε ότι υπάρχουν τμήματα του όγκου τα οποία είναι πλούσια σε βακτήρια και άλλα τμήματα στα οποία δεν εντοπίζονται βακτήρια. «Είναι η πρώτη φορά που πραγματοποιείται μία τέτοια μελέτη στο μικροβίωμα όγκων που προέρχονται από ασθενείς, αποκαλύπτοντας ότι οι μικροοργανισμοί αποικίζουν ξεχωριστά μικροπεριβάλλοντα» σημειώνει στο ΒΗΜΑ-Science η δρ Σάρα Μπάλμαν, επικεφαλής της έρευνας και επίκουρη καθηγήτρια του Κέντρου για την έρευνα στον Καρκίνο «Fred Hutchindon».

Περιοχές στη σκιά του ανοσοποιητικού

Αφού αναγνώρισαν τις περιοχές που είναι πλούσιες σε βακτήρια, οι ερευνητές μελέτησαν τη γονιδιακή έκφραση των κυττάρων που εντοπίζονται στις περιοχές αυτές και τη συνέκριναν με τη γονιδιακή έκφραση των κυττάρων που βρίσκονται σε περιοχές όπου δεν υπάρχουν βακτήρια.

Η μελέτη αυτή έδειξε ότι στις περιοχές του όγκου που ήταν πλούσιες σε βακτήρια εκφράζονταν σε υψηλά επίπεδα πρωτεΐνες οι οποίες καταστέλλουν τη λειτουργία των Τ-λεμφοκυττάρων, ενός σημαντικού τύπου κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, τα οποία στρέφονται εναντίον των καρκινικών κυττάρων. Παράλληλα, στα τμήματα του όγκου που ήταν πλούσια σε βακτήρια υπήρχαν ελάχιστα και διάσπαρτα Τ-λεμφοκύτταρα, ενώ αντίθετα στις περιοχές που δεν υπήρχαν βακτήρια, τα Τ-λεμφοκύτταρα ήταν ομοιόμορφα κατανεμημένα.

Τέλος, στα καρκινικά κύτταρα των πλούσιων σε βακτήρια περιοχών, η έκφραση γονιδίων που συνδέονται με την επιδιόρθωση βλαβών του DNA βρέθηκε μειωμένη, ενώ η έκφραση γονιδίων που έχουν συνδεθεί με τη μετάσταση βρέθηκε αυξημένη. Τα ευρήματα αυτά καταδεικνύουν ότι οι περιοχές του καρκινικού όγκου που είναι πλούσιες σε βακτήρια είναι ουσιαστικά ανοσοκατεσταλμένες, αφού τα βακτήρια φαίνεται να «απωθούν» τα Τ-λεμφοκύτταρα. «Υπάρχουν περιοχές του όγκου που αποικίζονται σε μεγάλο βαθμό από βακτήρια και διαφέρουν λειτουργικά από τις περιοχές που δεν φιλοξενούν βακτήρια» αναφέρει η δρ Μπάλμαν, συμπληρώνοντας ότι «τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν την υπόθεση ότι τα βακτήρια διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στη διαμόρφωση του μικροπεριβάλλοντος των καρκινικών όγκων».

Βακτήρια που ευνοούν τη μετάσταση

Σε ένα τελευταίο πείραμα, οι ερευνητές επιχείρησαν να αξιολογήσουν κατά πόσο τα βακτήρια που βρίσκονται στους όγκους συμβάλλουν στη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων από τον αρχικό όγκο σε άλλους ιστούς του σώματος. Για τον σκοπό αυτόν, δημιούργησαν τρισδιάστατα σφαιροειδή, δηλαδή συσσωματώματα κυττάρων που δημιουργούνται στο εργαστήριο και μιμούνται τους καρκινικούς όγκους.

Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι η μόλυνση των σφαιροειδών με βακτήρια του είδους Fusobacterium nucleatum, τα οποία είχαν εντοπίσει και στους όγκους τους οποίους μελέτησαν, άλλαζε τη συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων. Συγκεκριμένα, ελλείψει των βακτηρίων, τα κύτταρα δημιουργούσαν συσσωματώματα τα οποία σταδιακά αυξάνονταν σε όγκο. Αντίθετα, παρουσία των βακτηρίων, τα καρκινικά κύτταρα μετακινούνταν κατά μόνας, βγαίνοντας έξω από τα όρια του σφαιροειδούς. Οπως σημειώνουν οι επιστήμονες, το αποτέλεσμα αυτό υποδεικνύει ότι η ύπαρξη βακτηρίων στους συγκεκριμένους όγκους ενδέχεται να παίζει σημαντικό ρόλο στη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων.

Το πείραμα αυτό κατέδειξε και άλλη μία ιδιαιτερότητα, η οποία αφορά τα ουδετερόφιλα, κύτταρα τoυ ανοσοποιητικού συστήματος, τα οποία δρουν κατά των καρκινικών όγκων, ταυτόχρονα όμως μπορούν να επιδράσουν αρνητικά στη δράση των Τ-λεμφοκυττάρων. Στα σφαιροειδή που δεν ήταν μολυσμένα από βακτήρια λοιπόν, τα ουδετερόφιλα κινούνταν μέσα και γύρω από τα σφαιροειδή, ενώ αντίθετα στα μολυσμένα σφαιροειδή, τα ουδετερόφιλα σταματούσαν να κινούνται και δημιουργούσαν συσσωματώματα.

Οπως εξηγούν οι ερευνητές, τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι αυτά τα συσσωματώματα ουδετερόφιλων κυττάρων θα μπορούσαν να είναι η αιτία που στις περιοχές των όγκων που είναι πλούσιες σε βακτήρια υπάρχουν λίγα και διάσπαρτα Τ-λεμφοκύτταρα. «Η ολιστική προσέγγιση που εφαρμόσαμε για να κατανοήσουμε το μικροπεριβάλλον του όγκου, το οποίο είναι ένα οικοσύστημα που αποτελείται από πολλά είδη, θα συμβάλει στην καλύτερη κατανόηση της βιολογίας του καρκίνου» σημειώνει η δρ Μπάλμαν, συμπληρώνοντας ότι «τα ευρήματα αυτά ενδέχεται να οδηγήσουν σε νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις, αφού αποκαλύπτουν τρωτά σημεία του καρκίνου. Το μικροβίωμα είναι εύπλαστο, μπορούμε να το χειριστούμε ή να το τροποποιήσουμε. Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το μικροβίωμα συμβάλλει στην εξέλιξη του καρκίνου και επηρεάζει τις θεραπευτικές αποκρίσεις των ασθενών, μας επιτρέπει πλέον να αναπτύξουμε θεραπευτικές προσεγγίσεις για να στοχεύσουμε αυτά τα μονοπάτια και τους μηχανισμούς».

Η αξία της συγκεκριμένης έρευνας δεν έγκειται απλώς στο γεγονός ότι επέτρεψε στους επιστήμονες να αναγνωρίσουν κάποια βακτήρια τα οποία θα αποτελέσουν στο μέλλον στόχο φαρμακευτικών ουσιών, αλλά και στο γεγονός ότι προτείνεται μία καινοτόμος προσέγγιση μελέτης των καρκινικών όγκων. Η προσέγγιση αυτή αναμένεται να δώσει πολύτιμα εργαλεία στους επιστήμονες για να βελτιώσουν σημαντικά την αποτελεσματικότητα των θεραπειών του καρκίνου.

Βακτήρια εμποδίζουν τη δράση των χημειοθεραπειών

Τα αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν στην επιστημονική επιθεώρηση «Nature» έδειξαν ότι τα βακτήρια που βρίσκονται στους όγκους μπορούν να αποτρέψουν την καταπολέμηση των καρκινικών κυττάρων από το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού.

Σε παράλληλη έρευνα, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν στην επιστημονική επιθεώρηση «Cell Reports», ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τη δρα Σάρα Μπάλμαν κατέδειξε ότι η παρουσία βακτηρίων σε όγκους του παχέος εντέρου μειώνει την αποτελεσματικότητα της φθοροουρακίλης (5-FU), φαρμακευτικής ουσίας η οποία χρησιμοποιείται σε χημειοθεραπείες στη συγκεκριμένη περίπτωση καρκίνου. Οι ερευνητές ήλεγξαν τη δραστικότητα 1.800 αντιμικροβιακών ουσιών ως προς την ικανότητά τους να εμποδίζουν την ανάπτυξη βακτηρίων του είδους Fusobacterium nucleatum, το οποίο εντοπίστηκε σε αφθονία σε όγκους του παχέος εντέρου.

Η ανάλυση έδειξε ότι περίπου 15% των ουσιών που βρέθηκαν να αναστέλλουν την ανάπτυξη του συγκεκριμένου βακτηρίου, χρησιμοποιούνται ήδη ως συστατικά σε φαρμακευτικά σκευάσματα χημειοθεραπειών. Μεταξύ αυτών των ουσιών συγκαταλέγεται και η ουσία φθοροουρακίλη, η οποία χρησιμοποιείται σε χημειοθεραπείες για την περίπτωση του καρκίνου του παχέος εντέρου. Πειράματα έδειξαν ότι η φθοροουρακίλη δεν παρεμποδίζει την ανάπτυξη άλλων βακτηρίων που βρέθηκαν σε όγκους του παχέος εντέρου, όπως το βακτήριο του είδους Escherichia coli. Ετσι, όταν οι ερευνητές χορήγησαν την ουσία σε καλλιέργειες που περιείχαν ταυτόχρονα τα βακτήρια Fusobacterium nucleatum και Escherichia coli, βρήκαν ότι το φάρμακο δεν αναστέλλει αποτελεσματικά την ανάπτυξη των βακτηρίων Fusobacterium nucleatum.

Τα πειράματα αυτά επέτρεψαν στους επιστήμονες να καταλήξουν στο συμπέρασμα ότι η παρουσία βακτηρίων Escherichia coli ενδέχεται να «προστατεύει» τα βακτήρια του είδους Fusobacterium nucleatum από τη δράση του χημικοθεραπευτικού φαρμάκου, ενδεχομένως μεταβολίζοντας τη φαρμακευτική ουσία και μειώνοντας ως εκ τούτου την έκθεση των υπόλοιπων βακτηρίων σε αυτή.

Από ένα… ατύχημα στην ανάπτυξη θεραπειών

Το 2017 μία ομάδα επιστημόνων από το Πανεπιστήμιο του Ντούισμπουρκ-Εσσεν στη Γερμανία διαπίστωσε κατά τη διάρκεια πειραμάτων ότι καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος και του παχέος εντέρου σταμάτησαν να αποκρίνονται στην αντικαρκινική ουσία γεμσιταβίνη όταν μολύνθηκαν από βακτήρια του γένους Mycoplasma, μία μόλυνση που είναι πολύ συχνή στις εργαστηριακές καλλιέργειες κυττάρων. Η διορατικότητα των επιστημόνων τους οδήγησε να ερευνήσουν περαιτέρω αυτή τη μόλυνση και διαπίστωσαν ότι τα συγκεκριμένα βακτήρια «προστάτευαν» τα καρκινικά κύτταρα, διασπώντας τη φαρμακευτική ουσία που χορηγούνταν στην καλλιέργεια.

Σε μετέπειτα έρευνες οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι και άλλα είδη βακτηρίων μπορούσαν να προστατέψουν τα καρκινικά κύτταρα από την αντικαρκινική ουσία, ενώ σε έναν μεγάλο αριθμό δειγμάτων όγκων ανιχνεύονταν ένζυμα βακτηρίων τα οποία διασπούν την ουσία αυτή. Βασισμένοι στα αποτελέσματα αυτά, οι επιστήμονες θα πραγματοποιήσουν κλινικές δοκιμές με σκοπό να διερευνήσουν κατά πόσο η χορήγηση αντιβιοτικών μπορεί να βελτιώσει την απόκριση των ασθενών στις χημειοθεραπείες που χρησιμοποιούνται στον καρκίνο του παγκρέατος.