Φανταστείτε ότι ο εγκέφαλός μας είναι η μηχανή ενός αυτοκινήτου. Οταν η «μηχανή» είναι ακόμη νέα… πετάει, όσο περνούν όμως τα χρόνια αρχίζει να… αγκομαχάει. Η παρομοίωση αυτή δεν είναι διόλου τυχαία αλλά φαίνεται να έχει ολοένα και πιο σταθερή επιστημονική βάση με επίκεντρό της τις μικροσκοπικές «μηχανές» παραγωγής ενέργειας που υπάρχουν σε κάθε εγκεφαλικό κύτταρο και οι οποίες ονομάζονται μιτοχόνδρια. Τα ζωτικής σημασίας αυτά οργανίδια, τα οποία εντοπίζονται στο κυτταρόπλασμα των ευκαρυωτικών κυττάρων, αποτελούν κυριολεκτικώς τις «μηχανές» που δίνουν ζωή στις σκέψεις, στις δράσεις και στα συναισθήματά μας. Και καθώς μεγαλώνουμε, «αγκομαχούν» να παράγουν την απαραίτητη ενέργεια για να τροφοδοτήσουν τις καθημερινές ανάγκες του εγκεφάλου μας.
Ετσι διαφορετικές ερευνητικές ομάδες έχουν στραφεί στα μιτοχόνδρια για να βρουν τη «ρίζα» αλλά και τη θεραπεία ορισμένων από τις πιο καταστρεπτικές νευροεκφυλιστικές νόσους, όπως η νόσος Αλτσχάιμερ, η νόσος του Πάρκινσον, η νόσος Huntington και η πλάγια μυοατροφική σκλήρυνση (ALS). Με βάση τη νέα θεωρία – που πλέον γίνεται πράξη μέσα από την ανάπτυξη καινοτόμων θεραπευτικών προσεγγίσεων – «αν «επαναφορτίσουμε» τους νευρώνες μας αποκαθιστώντας τις «μηχανές» τους, κοινώς τα μιτοχόνδριά τους, θα μπορέσουμε να βρούμε λύση για εκφυλιστικές διαταραχές του εγκεφάλου που πλήττουν εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως», όπως ανέφερε στο ΒΗΜΑ-Science ο δρ Κλαούντιο Σότο, καθηγητής Νευρολογίας και διευθυντής του Κέντρου Mitchell για τη Νόσο Αλτσχάιμερ και τις Συναφείς Διαταραχές του Εγκεφάλου στο Πανεπιστήμιο του Τέξας στο Χιούστον.
Ενεργοβόρος εγκέφαλος
Οπως συμβαίνει με όλες τις μηχανές, έτσι και τα μιτοχόνδρια χρειάζονται καύσιμο για να λειτουργήσουν, που στη συγκεκριμένη περίπτωση είναι η γλυκόζη. Με βάση τη γλυκόζη τα μιτοχόνδρια συνθέτουν ένα μόριο που ονομάζεται τριφωσφορική αδενοσίνη (ΑΤΡ) και το οποίο παρέχει ενέργεια απαραίτητη για τις διαφορετικές κυτταρικές διεργασίες. Λάβετε υπόψη ότι ο εγκέφαλός μας είναι το πιο ενεργοβόρο όργανό μας – καταναλώνει το 20% της συνολικής ενέργειας του ανθρώπινου οργανισμού τη στιγμή που αποτελεί μόλις το 2% της μάζας του.
Γιατί ο ανθρώπινος εγκέφαλος είναι τόσο… πεινασμένος για ενέργεια; Διότι οι νευρώνες του χρειάζονται τεράστια ποσότητα ενέργειας για να στέλνουν ασταμάτητα ηλεκτρικά σήματα και να ελέγχουν τη λειτουργία των συνάψεών τους, των σημείων επικοινωνίας μεταξύ τους. Αυτό το ακατάπαυστο έργο τούς καθιστά άκρως ευάλωτους στις μεταβολικές δυσλειτουργίες. Ετσι τις τελευταίες δεκαετίες στο επίκεντρο της έρευνας αρκετών ομάδων έχουν μπει τα μιτοχόνδρια ως υποσχόμενοι θεραπευτικοί στόχοι για διαφορετικές νευροεκφυλιστικές διαταραχές.
«Μεταβολικό» Αλτσχάιμερ
Μια από αυτές είναι η νόσος Αλτσχάιμερ, η οποία, παρότι έχει μετατραπεί σε σύγχρονη «επιδημία», αποτελεί ακόμη μυστήριο για τους επιστήμονες. Και αυτό διότι ενώ έχει συνδεθεί με τη συσσώρευση πλακών και συσσωματώσεων πρωτεϊνών – β-αμυλοειδές και ταυ αντιστοίχως – στον εγκέφαλο, δεν έχει ακόμη καταστεί σαφές αν αυτές οι εναποθέσεις πρωτεϊνών αποτελούν το αίτιο ή το αποτέλεσμα εμφάνισής της. Δεν είναι λοιπόν παράξενο ότι ως σήμερα σχεδόν όλες οι θεραπείες που στοχεύουν την απομάκρυνση αυτών των συσσωρευμένων πρωτεϊνών από τον εγκέφαλο έχουν αποτύχει.
Η πιθανή εμπλοκή των μιτοχονδρίων στην Αλτσχάιμερ ήλθε στο φως για πρώτη φορά τη δεκαετία του 1980, όταν μελέτες άρχισαν να μαρτυρούν ότι πριν από την εναπόθεση πλακών και συσσωματώσεων πρωτεϊνών στον εγκέφαλο εμφανίζονται προβλήματα στον μεταβολισμό των νευρικών κυττάρων. Είναι χαρακτηριστικό ότι απεικονίσεις του εγκεφάλου που μετρούν την πρόσληψη γλυκόζης από τα κύτταρα έδειξαν ότι άτομα που βρίσκονται σε πρώιμο στάδιο Αλτσχάιμερ παρουσιάζουν σημαντικά πιο αργό μεταβολισμό. Επίσης αναλύσεις που έγιναν στον εγκέφαλο ασθενών με Αλτσχάιμερ μετά θάνατον αποκάλυψαν ότι οι νευρώνες τους διέθεταν περίπου τα μισά μιτοχόνδρια σε σύγκριση με συνομηλίκους τους χωρίς τη νόσο. «Υπάρχουν πλέον πολλά στοιχεία που αποδεικνύουν ότι υπάρχει μειωμένη μιτοχονδριακή λειτουργία στη νόσο Αλτσχάιμερ» σημείωσε στο ΒΗΜΑ-Science η δρ Ρεχάμ Αμπντέλ-Καντέρ, αναπληρώτρια καθηγήτρια και επικεφαλής του Τμήματος Φαρμακολογίας και Τοξικολογίας στο Γερμανικό Πανεπιστήμιο του Καΐρου, και προσέθεσε: «Είναι αξιοσημείωτο ότι η κύρια γονιδιακή παραλλαγή που αυξάνει τον κίνδυνο για Αλτσχάιμερ, η ApoE4, μειώνει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Μελέτη έχει δείξει, για παράδειγμα, ότι οι νευρώνες ποντικών με τη συγκεκριμένη γονιδιακή παραλλαγή παρήγαν λιγότερη ΑΤΡ και παρουσίαζαν προβλήματα μνήμης και μάθησης».
Θεωρία και πράξη
Αλλά και τα μονοπάτια της νόσου του Πάρκινσον φαίνεται να οδηγούν προς τα… μιτοχόνδρια. Οπως εξήγησε στο ΒΗΜΑ-Science o αναπληρωτής καθηγητής Νευρολογίας του Πανεπιστημίου της Αϊόβα Ναντακουμάρ Ναραγιανάν ο οποίος ειδικεύεται στη νόσο του Πάρκινσον, «τα κύρια γονίδια που οδηγούν σε κληρονομικές μορφές της Πάρκινσον – PINK1, parkin, LRRK2 – συνδέονται με την καλή λειτουργία των μιτοχονδρίων».
Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία έχει εντοπιστεί και στη νόσο Huntington καθώς και στην ALS. «Στην ΑLS γονίδια που συνδέονται με τη λειτουργία των μιτοχονδρίων όπως το SOD1 έχουν σχετιστεί με την εμφάνιση τόσο κληρονομικών όσο και σποραδικών περιπτώσεων της νόσου» διευκρίνισε η δρ Αμπντέλ Καντέρ.
Η μιτοχονδριακή θεωρία των νευροεκφυλιστικών νοσημάτων δεν έχει μείνει όμως μόνο στη… θεωρία. Νευροεπιστήμονες προσπαθούν ήδη μέσω διαφορετικών οδών να δώσουν… χείρα βοηθείας στα «εξουθενωμένα» μιτοχόνδρια ώστε να προλάβουν την εμφάνιση νόσων που αφορούν εκφύλιση του εγκεφάλου ή έστω να επιβραδύνουν την εξέλιξή τους.
Φάρμακα πολλών ενδείξεων
Η πρώτη οδός αφορά υπάρχοντα φάρμακα. Ενα εξ αυτών είναι η τεραζοσίνη, η οποία χορηγείται για την αντιμετώπιση των προβλημάτων του ουροποιητικού συστήματος τα οποία προκαλούνται από την καλοήθη υπερπλασία του προστάτη. Εχει φανεί ότι το συγκεκριμένο φάρμακο προσδένεται επίσης σε ένα ένζυμο που ονομάζεται PGK1, το οποίο εμπλέκεται στη διάσπαση της γλυκόζης και στην παραγωγή της ΑΤΡ. Η τεραζοσίνη αυξάνει τη δραστηριότητα του ενζύμου και τελικώς την παραγωγικότητα των μιτοχονδρίων. Δύο συγγενή φάρμακα, η δοξαζοσίνη και η αλφουζοσίνη, έχει επίσης φανεί ότι δίνουν ώθηση στα «εργοστάσια παραγωγής ενέργειας» των κυττάρων μας.
Μελέτη του καθηγητή Ναραγιανάν και των συνεργατών του έδειξε ότι άνδρες που λάμβαναν μια από τις τρεις αυτές θεραπείες για την υπερπλασία του προστάτη είχαν 37% μικρότερο κίνδυνο για εμφάνιση νόσου του Πάρκινσον σε σύγκριση με άλλους άνδρες στους οποίους χορηγούνταν διαφορετική θεραπεία η οποία δεν αύξανε την παραγωγή ενέργειας. Με βάση αυτά τα πρώτα ευρήματα η ερευνητική ομάδα του Πανεπιστημίου της Αϊόβα έχει ήδη υποβάλει αίτηση στις ΗΠΑ για διεξαγωγή κλινικής δοκιμής που θα αφορά χρήση των τριών φαρμάκων σε άτομα «υψηλού κινδύνου» για Πάρκινσον, όπως μας πληροφόρησε ο ερευνητής. Οι ερευνητές ελπίζουν μάλιστα, σύμφωνα με τον καθηγητή Ναραγιανάν, ότι «μέσω του ίδιου μηχανισμού θα μπορέσουμε να μειώσουμε τον κίνδυνο εμφάνισης και άλλων νόσων που σχετίζονται με την ηλικία».
Στο Κάιρο η δρ Αμπντέλ-Καντέρ και η ομάδα της έχουν στραφεί στο μονοξείδιο του αζώτου, το οποίο έχει φανεί ότι ενεργοποιεί τα μιτοχόνδρια όταν χορηγείται σε σωστές δόσεις. Η ομάδα σχεδίασε βιοδιασπώμενα νανοσωματίδια τα οποία μεταφέρουν το μονοξείδιο του αζώτου στον εγκέφαλο με ελεγχόμενο τρόπο και μέχρι στιγμής πειράματα σε ποντίκια που είχαν μια μορφή Αλτσχάιμερ έχουν δείξει ότι η… αέρια θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε βελτίωση της μνήμης.
Ριζοσπαστική προσέγγιση
Υπάρχουν όμως και πιο ριζοσπαστικές προσεγγίσεις που μπορεί να μοιάζουν βγαλμένες από ταινία επιστημονικής φαντασίας αλλά οδεύουν λίαν συντόμως προς την επιστημονική… πραγματικότητα. Ο λόγος για τις μεταμοσχεύσεις μιτοχονδρίων – μια διαδικασία που αφορά τη λήψη των οργανιδίων αυτών από υγιείς ιστούς και τη μεταφορά τους στις περιοχές του εγκεφάλου που έχουν υποστεί βλάβη λόγω της νευροεκφύλισης. H συγκεκριμένη προσέγγιση έχει ήδη δοκιμαστεί από ερευνητές του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου Hadassah στην Ιερουσαλήμ σε ποντίκια: οι επιστήμονες ενέχυσαν υγιή ανθρώπινα μιτοχόνδρια στα πειραματόζωα που εμφάνιζαν νόσο παρόμοια της Αλτσχάιμερ και είδαν ότι αυτά παρουσίασαν βελτίωση της μνήμης και της γνωστικής ικανότητας.
Η μεταμόσχευση μιτοχονδρίων έχει όμως δοκιμαστεί ήδη και σε ανθρώπους, αλλά όχι για την αντιμετώπιση νευροεκφυλιστικών νοσημάτων. Οπως ανέφερε η δρ Αμπντέλ-Καντέρ, «το 2018 γιατροί του Νοσοκομείου Παίδων της Μασαχουσέτης εφήρμοσαν τη μέθοδο της μεταμόσχευσης μιτοχονδρίων απευθείας στην καρδιά ασθενών που είχαν υποβληθεί σε καρδιολογική επέμβαση προκειμένου να επιταχύνουν την ανάρρωση του καρδιακού μυός από την έλλειψη οξυγόνου. Η μεταμόσχευση ήταν αυτόλογη, καλά ανεκτή και ασφαλής».
Ελπιδοφόρο μέλλον
Η ομάδα του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου Hadassah είναι η πρώτη παγκοσμίως που ετοιμάζεται να εφαρμόσει την προσέγγιση σε ανθρώπινο εγκέφαλο. Η δοκιμή θα αφορά ασθενείς που έχουν υποστεί εγκεφαλικό επεισόδιο – η ιδέα είναι να αφαιρείται ένα μικρό κομμάτι μυϊκού ιστού του ασθενούς από την περιοχή όπου θα διενεργείται η τομή κατά τη διάρκεια επέμβασης θρομβεκτομής. Ενόσω θα διεξάγεται η επέμβαση, ο ιστός που θα έχει αφαιρεθεί θα φυγοκεντρείται προκειμένου να εξαχθούν μιτοχόνδρια – εκτιμάται ότι η διαδικασία δεν θα διαρκεί πάνω από 20 λεπτά, και μάλιστα με δεδομένο ότι ο μυϊκός ιστός είναι άκρως πλούσιος στα οργανίδια, μια μικρή βιοψία θα μπορεί να παρέχει περί το 1 δισεκατομμύριο μιτοχόνδρια. Στη συνέχεια, μέσω του ίδιου καθετήρα που θα έχει εισαχθεί στον ασθενή για την επέμβαση, τα μιτοχόνδρια θα εγχέονται απευθείας στον εγκέφαλο με στόχο την αποκατάσταση των βλαβών του εγκεφαλικού ιστού. Αν η μέθοδος αποδειχθεί αποτελεσματική, θα μπορεί να εφαρμοστεί και σε ασθενείς με νευροεκφυλιστικά νοσήματα όπως η Αλτσχάιμερ και η Πάρκινσον.
Το νέο… μιτοχονδριακό πεδίο αντιμετώπισης των νευροεκφυλιστικών νοσημάτων είναι πολλά υποσχόμενο για το μέλλον, σύμφωνα με τον καθηγητή Σότο. Μεγάλη δυναμική τόνισε ότι βλέπει και ο καθηγητής Ναραγιανάν, σπεύδοντας ωστόσο να προσθέσει ότι «πρέπει να βρούμε τρόπους ώστε η διαδικασία να είναι ασφαλής για τον άνθρωπο, αφού αν αυξήσουμε πολύ τη λειτουργία των μιτοχονδρίων μπορεί να έχουμε σοβαρές παρενέργειες. Για παράδειγμα, τα καρκινικά κύτταρα έχουν πολύ υψηλό μεταβολικό ρυθμό. Πρέπει όλοι μας να δουλέψουμε πολύ σκληρά προς όφελος των ασθενών». Και η δρ Αμπντέλ-Καντέρ σημείωσε ότι «τα μιτοχόνδρια φαίνεται να αποτελούν έναν ισχυρό «παίκτη» στις περισσότερες νευροεκφυλιστικές νόσους, και μάλιστα πιστεύω ότι τόσο στην Αλτσχάιμερ όσο και σε άλλες νευροεκφυλιστικές διαταραχές προσβάλλονται πολύ πριν από την εμφάνιση συμπτωμάτων. Ετσι ένα μεγάλο στοίχημα που πρέπει να κερδίσουμε όταν πια θα έχουμε τις θεραπείες στα χέρια μας είναι να τις χορηγούμε προληπτικά την κατάλληλη στιγμή». Το σωστό.. μιτοχονδριακό timing ελπίζεται ότι θα οδηγήσει μελλοντικά τους επιστήμονες στο να κερδίσουν μια μεγάλη νίκη απέναντι σε νόσους που αυτή τη στιγμή δυστυχώς μας νικούν κατά κράτος.
Εγκριση φαρμάκου για την ALS
Ακρως ενθαρρυντικά είναι τα νέα για την πλάγια μυοατροφική σκλήρυνση (ALS), σύμφωνα με την καθηγήτρια Αμπντέλ-Καντέρ. «Τον Σεπτέμβριο του 2022 έλαβε έγκριση από την FDA το φάρμακο Relyvrio που αποτελεί συνδυασμό φαινυλοβουτυρικού νατρίου και ταυρουρσοδιόλης και επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου προλαμβάνοντας τον κυτταρικό θάνατο. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης του φαρμάκου δεν είναι πλήρως κατανοητός αλλά στοχεύει τόσο το ενδοπλασματικό δίκτυο (σ.σ.: ένα κυτταρικό οργανίδιο πάνω στις μεμβράνες του οποίου λαμβάνει χώρα η σύνθεση πρωτεϊνών αλλά και η μεταφορά λιπιδίων και άλλων μικρών μορίων) όσο και τα μιτοχόνδρια. Το φάρμακο αυτό ελπίζουμε ότι ανοίγει τον δρόμο για περισσότερα φάρμακα που θα στοχεύουν τα μιτοχόνδρια σε ό,τι αφορά και άλλες νευροεκφυλιστικές νόσους».
Οι σκόπελοι για να γίνει η μεταμόσχευση
Υπάρχουν εμπόδια τα οποία πρέπει να υπερπηδήσουν οι επιστήμονες προκειμένου οι μεταμοσχεύσεις μιτοχονδρίων στον εγκέφαλο να μετατραπούν σε μια επιτυχημένη θεραπευτική προσέγγιση. Οπως εξήγησε η δρ Αμπντέλ-Καντέρ, ένα από τα μεγαλύτερα είναι το «να διαπεράσουν τα μιτοχόνδρια τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ο οποίος είναι γνωστό πως είναι… αδιαπέραστος. Μια πιθανή λύση που δοκιμάζεται είναι η χρήση στοχευμένων υπερήχων που διαταράσσουν τον εγκεφαλικό φραγμό ώστε να γίνεται παροδικά πιο πορώδης».
Εχει επίσης προταθεί η ρινική οδός – κοινώς το να… εισπνέουν οι ασθενείς τα μιτοχόνδρια και εκείνα να φθάνουν στον εγκέφαλο ταξιδεύοντας μέσα στο οσφρητικό και στο τρίδυμο νεύρο. Μάλιστα η μέθοδος της… μύτης φάνηκε από μελέτη που δημοσιεύθηκε το 2021 ότι πέτυχε να μειώσει τα συμπτώματα της Πάρκινσον σε αρουραίους.
Ενα άλλο βασικό ερώτημα αφορά το ποια θα είναι η πηγή λήψης των μιτοχονδρίων που θα μεταμοσχευθούν. Μπορούν να προέρχονται από τον μυϊκό ιστό των ίδιων των ασθενών, από υγιή δότη ή να καλλιεργούνται στο εργαστήριο από βλαστικά κύτταρα – αυτή τη στιγμή εξετάζονται τα υπέρ και τα κατά της κάθε προσέγγισης. Οπως διευκρίνισε πάντως ο δρ Σότο, «η αυτόλογη μεταμόσχευση είναι και η πιο ασφαλής, καθώς δεν εγκυμονεί τον κίνδυνο της απόρριψης των μιτοχονδρίων».
Σημαντικό πρόβλημα αποτελεί, κατά τη δρα Αμπντέλ-Καντέρ, και η… μάχη με τον χρόνο. «Η όλη διαδικασία απομόνωσης και μεταμόσχευσης των μιτοχονδρίων πρέπει να είναι πολύ γρήγορη, επειδή η δραστηριότητα των μιτοχονδρίων μειώνεται σημαντικά αν διατηρηθούν πάνω από μία ώρα εκτός του σώματος».
