Τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα τα οποία τείνουν να λάβουν τεράστιες διαστάσεις στον σύγχρονο γηρασμένο κόσμο μας αποτελούν έναν δυσεπίλυτο γρίφο για τους επιστήμονες – εξού και, παρά τις εντατικές έρευνες στο συγκεκριμένο πεδίο, η θεραπευτική «σοδειά» δεν είναι πλούσια επί δεκαετίες, καθώς υπάρχουν ακόμη πολλά κομμάτια του μοριακού παζλ αυτών των νοσημάτων που δεν έχουν μπει στη θέση τους.
Ωστόσο τώρα ένα τέτοιο «κομμάτι-κλειδί»… βρήκε τη σωστή του θέση του χάρη σε ομάδα επιστημόνων διαφορετικών κέντρων (Ιατρικό Ινστιτούτο Howard Hughes, Ακαδημία Ανώτερης Εκπαίδευσης Manipal στην Ινδία, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο) με επικεφαλής ερευνητές του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν, σύμφωνα με πρόσφατη δημοσίευση στο επιστημονικό περιοδικό «PLOS Biology».
Οι ερευνητές έριξαν συγκεκριμένα φως σε ένα από τα βασικά μυστήρια που αφορά τα ινίδια, δομές που εμφανίζονται στον εγκέφαλο ασθενών με διάφορες νευροεκφυλιστικές νόσους όπως η Αλτσχάιμερ, η Πάρκινσον, η Χάντινγκτον κ.ά. και οι οποίες φαίνεται να παίζουν καταλυτικό ρόλο στην εξέλιξή τους.
Τα ερωτήματα για τις μυστήριες δομές
Οπως ανέφερε στο Βήμα-Science η κύρια συγγραφέας της μελέτης, καθηγήτρια στο Τμήμα Μοριακής, Κυτταρικής και Αναπτυξιακής Βιολογίας του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν Ούρσουλα Τζέικομπ, «επί μακρόν βλέπουμε ινίδια στον εγκέφαλο ασθενών με νευροεκφυλιστικά νοσήματα. Ωστόσο συνεχίζουν να παραμένουν αναπάντητα βασικά ερωτήματα σχετικά με αυτές τις δομές. Ποιος ακριβώς είναι ο ρόλος τους;
Πόσο σημαντική είναι η ύπαρξή τους στην εμφάνιση και στην εξέλιξη των νόσων με δεδομένο ότι υπάρχουν άτομα με ινίδια στον εγκέφαλο τα οποία όμως είναι υγιέστατα; Και, το σημαντικότερο, αν τα ινίδια είναι υπεύθυνα για αυτές τις εξοντωτικές ασθένειες, μπορούμε να κάνουμε κάτι για να τα απομακρύνουμε από τον εγκέφαλο;».
Παρότι η καθηγήτρια Τζέικομπ και η ομάδα της δεν δίνουν με τα νέα ευρήματά τους οριστικές απαντήσεις σε όλα αυτά τα ερωτήματα, ρίχνουν φως στη «σύσταση» των ινιδίων κάνοντας ένα σημαντικό βήμα προς την καλύτερη κατανόηση σχετικά με το πώς λειτουργούν τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα σε μοριακό επίπεδο.
Οι επιστήμονες γνώριζαν εδώ και καιρό ότι τα ινίδια, τα οποία δημιουργούνται από εσφαλμένες αλλαγές στη δομή πρωτεϊνών όπως η ταυ ή η α-συνουκλεΐνη, συνδέονται με αρκετές νευροεκφυλιστικές νόσους. Παρότι η δομή αυτών των μικροδομών έχει αποκαλυφθεί εδώ και πάνω από 15 χρόνια μέσω in vitro πειραμάτων, δεν υπήρχαν τα κατάλληλα εργαλεία για την αναλυτική «χαρτογράφηση» ινιδίων που προέρχονταν από τους εγκεφάλους ασθενών.
Με κρυογονική ηλεκτρονική μικροσκοπία και…
Ενα καινοτόμο εργαλείο όμως, η κρυογονική ηλεκτρονική μικροσκοπία (cryo-EM) – μια τεχνολογία αιχμής η οποία επιτρέπει την ακριβή ανάλυση δειγμάτων που έχουν ψυχθεί σε πολύ χαμηλές θερμοκρασίες προκειμένου να διατηρήσουν τη δομή τους –, προσέφερε τα «αποκαλυπτήρια» των ινιδίων ασθενών, δείχνοντας παράλληλα ότι διαθέτουν ένα μυστηριώδες «συστατικό».
«Το 2020 διεθνής ομάδα ερευνητών με επικεφαλής επιστήμονες από το Κέιμπριτζ εντόπισε με χρήση της cryo-EM μια μυστηριώδη μάζα μέσα σε ινίδια τα οποία είχαν απομονωθεί από ασθενείς με μια νευροεκφυλιστική νόσο που ονομάζεται ατροφία πολλαπλών συστημάτων (MSA)» περιέγραψε η δρ Τζέικομπ και συμπλήρωσε πως «παρότι οι συνάδελφοι μπόρεσαν να χαρακτηρίσουν τα ινίδια σε επίπεδο αμινοξέων υπήρχε ένα άγνωστο μόριο εντός τους που εντοπιζόταν καθ’ όλο το μήκος τους – το μόριο αυτό ονομάστηκε «μυστηριώδης πυκνότητα»».
Σε αυτή τη μυστηριώδη μάζα επικεντρώθηκαν τώρα η καθηγήτρια του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν και οι συνεργάτες της και είδαν για πρώτη φορά ότι πιθανότατα πρόκειται να ένα κοινό βιολογικό πολυμερές που ονομάζεται πολυφωσφορικό (polyP).
Το πολυφωσφορικό είναι ένα μόριο που εντοπίζεται σε κάθε έμβιο ον, πράγμα που σημαίνει ότι έχει διατηρηθεί κατά τη διάρκεια της εξέλιξης των ειδών. Η έρευνα τόσο της δρος Τζέικομπ όσο και άλλων ομάδων το συνέδεσε ωστόσο και με τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα. Για παράδειγμα, η ομάδα από το Μίσιγκαν έδειξε το 2016 ότι το polyP συμβάλλει στη σταθεροποίηση των ινιδίων και μειώνει την καταστρεπτική δυναμική τους σε νευρώνες που είχαν καλλιεργηθεί στο εργαστήριο. Αλλοι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η ποσότητα του πολυφωσφορικού μειώνεται με την ηλικία σε πειράματα που διεξήχθησαν σε εγκεφάλους αρουραίων.
…με τη βοήθεια των υπολογιστών
Ολα αυτά τα αποτελέσματα μαρτυρούσαν ότι το πολυφωσφορικό λειτουργεί ως ασπίδα ενάντια στη νευροεκφύλιση, χωρίς όμως να υπάρχουν άμεσες αποδείξεις για αυτό. Ετσι η δρ Τζέικομπ και οι συνεργάτες της αποφάσισαν να σχεδιάσουν ένα πείραμα που θα αποσαφήνιζε τον ρόλο του polyP στα νευροεκφυλιστικά νοσήματα.
«Διαθέταμε πλέον ακριβείς τρισδιάστατες δομές ανθρώπινων ινιδίων χάρη στη μελέτη του 2020. Δημιουργήσαμε λοιπόν υπολογιστικά μοντέλα των δομών αυτών από τα οποία αφαιρέσαμε τη «μυστηριώδη πυκνότητα» που είχαν ανακαλύψει οι συνάδελφοι και προσθέσαμε το πολυφωσφορικό ζητώντας από τον υπολογιστή να τοποθετήσει το μόριο στη θέση που θεωρούσε σωστή μέσα στα ινίδια. Σε όλες τις περιπτώσεις ο υπολογιστής «απάντησε» ότι το πολυφωσφορικό ταίριαζε απόλυτα στη θέση του μυστηριώδους μορίου των ινιδίων – διέθετε όλες τις κατάλληλες ιδιότητες για τη συγκεκριμένη θέση».
Η ερευνητική ομάδα πήγε όμως ένα βήμα πιο πέρα «πειράζοντας» τη δομή των ινιδίων μέσω αλλαγής των αμινοξέων τους. Σύμφωνα με την καθηγήτρια «όταν δοκιμάσαμε αυτές τις νέες «παραλλαγές» των ινιδίων, παρατηρήσαμε ότι το πολυφωσφορικό δεν «κούμπωνε» στα ινίδια, δεν τα σταθεροποιούσε και δεν προστάτευε πλέον τους νευρώνες από την τοξικότητα αυτών των μικροδομών».
Η ερευνήτρια τόνισε ότι ακόμα και αυτή η μελέτη, που φέρνει όσο πιο κοντά γίνεται τη λύση σχετικά με το μυστήριο της άγνωστης μάζας των ινιδίων, δεν μπορεί να δώσει οριστική απάντηση για την ταυτότητά της. Και αυτό διότι «είναι τεχνικώς αδύνατον να εξαγάγουμε πολυφωσφορικό από ινίδια ασθενών ώστε να επιβεβαιώσουμε ότι αυτό είναι η μυστηριώδης πυκνότητα. Ωστόσο έχουμε πλέον ισχυρές ενδείξεις σχετικά με το ότι το πολυφωσφορικό ταιριάζει στα χαρακτηριστικά της «μυστηριώδους πυκνότητας» και εργαζόμαστε προς την κατεύθυνση του να βρούμε τρόπους επιβεβαίωσης της ισχυρής πλέον υπόθεσής μας».
Σύμφωνα με τη δρα Τζέικομπ το παζλ των νευροεκφυλιστικών νοσημάτων είναι πολύπλοκο και δυσεπίλυτο. Κάθε κομμάτι του όμως που μπαίνει στη σωστή του θέση – όπως φαίνεται ότι μπήκε και το πολυφωσφορικό στη δική του μέσα στα ινίδια – φέρνει πιο κοντά την ημέρα της συμπλήρωσής του προς όφελος εκατομμυρίων ασθενών.
Η (μελλοντική) σημασία για τους ασθενείς
Ωραίες όλες οι λύσεις… επιστημονικών μυστηρίων, όμως τι μπορεί να σημαίνουν στο διά ταύτα για τους ασθενείς; «Καθώς προηγούμενες μελέτες σε θηλαστικά έχουν δείξει ότι τα επίπεδα πολυφωσφορικού μειώνονται με την ηλικία – γεγονός που ίσως δίνει την εξήγηση και για την αύξηση της συχνότητας εμφάνισης των νευροεκφυλιστικών νοσημάτων με την πάροδο του χρόνου –, θα μπορούσαμε να αναζητήσουμε τεχνητούς τρόπους διατήρησής του σε υψηλά επίπεδα στους ανθρώπους.
Για να φθάσουμε βέβαια κάποια στιγμή στον άνθρωπο, χρειάζεται δρόμος και σκοπεύουμε τώρα να δοκιμάσουμε τρόπους διατήρησης των επιπέδων του πολυφωσφορικού σε ποντίκια προκειμένου να ανακαλύψουμε αν μια τέτοια παρέμβαση θα τα προστάτευε από την εμφάνιση και την εξέλιξη νευροεκφυλιστικών νόσων».
