Οι οκτώ νέοι νομπελίστες

Τα εφετινά βραβεία Νομπέλ για τη Φυσική, τη Χημεία και τη Φυσιολογία ή Ιατρική δόθηκαν σε πρωτοπόρους επιστήμονες, σε φωτεινά πνεύματα που άνοιξαν νέους δρόμους στα πεδία τα οποία επέλεξαν να υπηρετήσουν. Ετσι, οι Τζέιμς Αλισον και Τασούκου Χόντζο που μοιράζονται εξίσου το εφετινό βραβείο Νομπέλ Φυσιολογίας ή Ιατρικής έθεσαν τις βάσεις για την ανάπτυξη αντικαρκινικών θεραπειών που στοχεύουν στην ενίσχυση της ανοσολογικής ανταπόκρισης, ώστε το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς να επιτεθεί στους όγκους. Στη Φυσική, ο Αρθρουρ Ασκιν, ο Ζεράρ Μουρού και η Ντόνα Στρίκλαντ είδαν «με άλλο μάτι» τη δύναμη του φωτός και δημιούργησαν «εργαλεία» λέιζερ τα οποία βρίσκουν πλήθος εφαρμογών. Στη Χημεία, η Φράνσις Αρνολντ, ο Τζορτζ Σμιθ και ο Γκρέγκορι Γουίντερ μιμήθηκαν την εξελικτική διαδικασία για να δημιουργήσουν ένζυμα φιλικά προς το περιβάλλον και αποτελεσματικά φάρμακα.

Ο Αμερικανός Τζέιμς Αλισον και ο Ιάπωνας Τασούκου Χόντζο μοιράζονται εξίσου το εφετινό βραβείο Νομπέλ Φυσιολογίας ή Ιατρικής «για την ανακάλυψη της αντικαρκινικής θεραπείας μέσω της αναστολής της αρνητικής ανοσολογικής ρύθμισης)» σύμφωνα με την ανακοίνωση της επιτροπής των βραβείων.

Τι σημαίνουν όλα αυτά; Σημαίνουν πρακτικά ότι οι αντικαρκινικές θεραπείες που πρωτοεγκρίθηκαν πριν από μερικά χρόνια για το μελάνωμα και οι οποίες δρουν μέσω της επίδρασής τους στο ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών οφείλονται στις ανακαλύψεις των εφετινών βραβευμένων.

Αλλά ας πάρουμε τα πράγματα από την αρχή: το ανοσοποιητικό σύστημα έχει εξελιχθεί έτσι ώστε να αναγνωρίζει τον εαυτό από τον μη εαυτό. Να αναγνωρίζει δηλαδή και να επιτίθεται στους εισβολείς (όπως, παραδείγματος χάριν, στους ιούς και στα βακτήρια), αλλά να αφήνει ανενόχλητους τους ιστούς του οικείου οργανισμού. Κομβικό ρόλο στην αναγνώριση του εαυτού από τον μη εαυτό παίζουν τα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Ειδικότερα, τα κύτταρα αυτά φέρουν στην επιφάνειά τους υποδοχείς στους οποίους προσδένονται δομές που αναγνωρίζονται ως ξένες (π.χ. πρωτεϊνικά τμήματα βακτηρίων) και η πρόσδεση αυτή πυροδοτεί την έναρξη της διαδικασίας μέσω της οποίας ο οργανισμός μας ξεδιπλώνει την άμυνά του ενάντια στον εισβολέα.

Εκτός όμως από τους υποδοχείς αυτούς, τα Τ κύτταρα φέρουν και άλλους, οι οποίοι λειτουργούν είτε ως επιταχυντές της παραπάνω διαδικασίας είτε ως αναστολείς. Και αν διερωτάσθε γιατί να υπάρχουν αναστολείς, η απάντηση είναι απλή: διαδικασίες που αφορούν την άμυνα του οργανισμού είναι τόσο ζωτικής σημασίας ώστε εξελικτικά να έχουν προκύψει μηχανισμοί που επιτρέπουν τον απόλυτο έλεγχό τους. Με άλλα λόγια, ο οργανισμός μας μέσω των επιταχυντών και των αναστολέων ρυθμίζει την ένταση και την έκταση της ανοσιακής αντίδρασης, ώστε να επιτυγχάνεται το σωστό αποτέλεσμα (απομάκρυνση του εισβολέα), χωρίς «παρενέργειες» (επίθεση του οργανισμού στον εαυτό του και κατά συνέπεια εμφάνιση αυτοάνοσων νοσημάτων).

Στη διάρκεια της δεκαετίας του 1990 ο Τζέιμς Αλισον εργαζόταν στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Μπέκλεϊ μελετώντας την πρωτεΐνη των Τ κυττάρων CTLA-4, η οποία λειτουργεί σαν φρένο. Και ενώ η πλειονότητα των ερευνητών του πεδίου προσπαθούσε να αξιοποιήσει την εν λόγω πρωτεΐνη για να φρενάρει το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών με αυτοάνοσα νοσήματα, ο Αλισον είχε μια εντελώς διαφορετική ιδέα: αναρωτήθηκε αν θα μπορούσε να απελευθερώσει αυτό το πρωτεϊνικό φρένο προκειμένου ο οργανισμός να αναπτύξει έντονη αντίδραση ενάντια στους όγκους (τα καρκινικά κύτταρα αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα ως εισβολείς αλλά η αντίδραση εναντίον τους δεν είναι τόσο ισχυρή ώστε να σταματήσει την καρκινογένεση). Εχοντας δημιουργήσει ένα αντίσωμα ενάντια σε αυτή την πρωτεΐνη, ο Αλισον πέτυχε όντως να απελευθερώσει το φρένο: το αντίσωμα προσδενόταν στην CTLA-4, η οποία έτσι γινόταν απροσπέλαστη για τα μόρια-αναστολείς. Στα τέλη του 1994 ο Αλισον και οι συνεργάτες του πέτυχαν να θεραπεύσουν πειραματόζωα «σπάζοντας» το φρένο των Τ κυττάρων. Χρειάστηκε ωστόσο να περάσουν αρκετά χρόνια και να επιβεβαιωθεί η στρατηγική αυτή από άλλα εργαστήρια ώσπου να αρχίσουν, το 2010, οι κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους.

Εν τω μεταξύ στην Ιαπωνία ο Τασούκου Χόντζο είχε ανακαλύψει (και μάλιστα νωρίτερα από τον Αλισον) ένα άλλο μοριακό φρένο των Τ κυττάρων, την πρωτεΐνη PD-1. Και, όπως και ο αμερικανός συνάδελφός του, είχε αποδείξει σε πειραματόζωα ότι η αναστολή της λειτουργίας της μπορούσε να είναι μια καλή στρατηγική για την αντιμετώπιση του καρκίνου. Οι πειραματικές προσεγγίσεις του Χόντζο και των συνεργατών του αποδείχθηκαν εξίσου εντυπωσιακές και στις κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Το 2012 η θεραπεία του πέτυχε υποστροφή μεταστατικού καρκίνου, πράγμα που δεν είχε επιτευχθεί ποτέ μέχρι τότε.

Και οι δύο θεραπείες, οι οποίες είναι εγκεκριμένες από την αρμόδια αμερικανική αρχή, εμφανίζουν παρενέργειες. Προφανώς οι παρενέργειες οφείλονται στο υπερενεργοποιημένο αμυντικό σύστημα που οδηγεί σε αυτοανοσία, αλλά είναι στην πλειονότητά τους διαχειρίσιμες, ενώ τα οφέλη των θεραπειών κρίνονται ανώτερα των παρενεργειών. Αξίζει δε να σημειωθεί ότι η ενώ η θεραπεία του Χόντζο αποδείχθηκε πιο επιτυχής, και μάλιστα σε περισσότερες μορφές καρκίνου (μελάνωμα, λέμφωμα, καρκίνος του πνεύμονα και των νεφρών), η συνδυασμένη χορήγηση και των δύο φάνηκε να είναι αποτελεσματικότερη. Ωστόσο οι εφετινοί βραβευόμενοι δεν τιμούνται μόνο για την ανάπτυξη των εν λόγω θεραπειών αλλά και για το γεγονός ότι άνοιξαν ένα ολόκληρο νέο πεδίο: ένας μεγάλος αριθμός ανοσοθεραπειών που αφορούν πολλούς τύπους καρκίνου αλλά και διαφορετικά μόρια-φρένα του ανοσοποιητικού συστήματος βρίσκεται ήδη σε εξέλιξη.

Μία φράση, τριάντα με πενήντα χρόνια δουλειάς. Η αναγγελία των βραβείων Νομπέλ στη Φυσική κάθε χρόνο κάνει γνωστούς ερευνητές που η επιμονή τους σε κάποιον τομέα της έρευνας κάνει αρκετούς άλλους ανθρώπους να απορούν.

Ο Αμερικανός Αρθουρ Ασκιν, που μαζί με το βραβείο τού απονέμεται και το μισό από το προβλεπόμενο ποσό των περίπου 900.000 ευρώ, είναι σήμερα 96 ετών και συνεχίζει την έρευνα στα εργαστήρια της εταιρείας Bell. Και μάλιστα μόλις έμαθε για τη βράβευσή του δήλωσε ότι δεν θα μπορούσε να είναι στο τηλέφωνο την ώρα της αναγγελίας των βραβείων από τη σουηδική ακαδημία, γιατί ήταν απασχολημένος με τη συγγραφή μιας ακόμα εργασίας.

Ο Ασκιν ήδη το 1970 είχε την ιδέα ότι με μια δέσμη φωτός από συσκευή λέιζερ θα μπορούσε κάποιος να κατασκευάσει μια «τσιμπίδα» ικανή να αιχμαλωτίζει αντικείμενα του μικροκόσμου. Δηλαδή να κινείται σε μεγέθη κάτω από τα 10 εκατομμυριοστά του μέτρου.

Σε μιαν ακτίνα φωτός που βγαίνει από έναν συνηθισμένο φακό, τα φωτόνια που την αποτελούν μπορούμε να τα φανταστούμε σαν τα πολυάριθμα ψάρια σε κάποιες υποβρύχιες λήψεις, όπου κολυμπούν άτακτα μέσα σε ένα συγκεκριμένο θαλάσσιο ρεύμα. Σε μιαν ακτίνα λέιζερ τα φωτόνια έχουν ενταχθεί σε ένα κοπάδι όπου όλα τα μέλη του κάνουν το ίδιο πράγμα. Σαν ψάρια που κινούνται όλα προς την ίδια κατεύθυνση με την ίδια ταχύτητα. Ωστόσο ακόμα και μια καλοφτιαγμένη ακτίνα λέιζερ, που μας φαίνεται σαν ένας λεπτότατος ομοιογενέστατος κύλινδρος φωτός, αντί για ομοιόμορφη έχει αυξανόμενη ένταση όσο πηγαίνουμε από την περιφέρεια προς το κέντρο. Ενα εμπόδιο που χρησιμοποιήθηκε για καλό.

Πέφτοντας μια ακτίνα λέιζερ, εστιασμένη και από τον φακό ενός μικροσκοπίου σε ένα σωματίδιο όσο είναι ένα άτομο ή ένα κύτταρο, αλλάζοντας κατεύθυνση είτε από ανάκλαση είτε από διάθλαση αλλάζει ορμή και αυτό επηρεάζει και την ορμή του «στόχου» που σε αυτόν προσκρούει. Η ορμή της ακτίνας εξαρτάται και από την ενέργειά της και η ανομοιομορφία στην ένταση από την περιφέρεια έως τα κέντρο δίνει συνολικά και μια δύναμη που ασκείται επάνω στον στόχο και τείνει να τον σύρει προς το κέντρο της δέσμης, ενώ μια άλλη, συνισταμένη των δυνάμεων λόγω διάθλασης και ανάκλασης, με κατάλληλη τεχνολογία μπορεί να δρα σταθεροποιητικά στην κατεύθυνση της ακτίνας παγιδεύοντας τον στόχο σε έναν πολύ μικρό χώρο. Και όσο μάλιστα αυτός τείνει να… ξεφύγει, δρα μια δύναμη επαναφοράς στην επιθυμητή θέση.

Η περιγραφή είναι απλή, αλλά η απαραίτητη τεχνολογία εξαιρετικά πολύπλοκη και ευαίσθητη. Σήμερα όμως οι ερευνητές μπορούν να ακινητοποιήσουν (σχεδόν) ιούς, βακτήρια, να εισχωρήσουν στο εσωτερικό του κυττάρου χωρίς να καταστρέψουν τη μεμβράνη του «αγγίζοντας» τα εσωτερικά οργανίδια και να δοκιμάζουν επίσης την ελαστικότητα και την αντοχή τμημάτων του DNA.

Το άλλο μισό βραβείο μοιράστηκε εξίσου σε δύο ερευνητές, στον Γάλλο Ζεράρ Μουρού (74 ετών) και στην Καναδή Ντόνα Στρίκλαντ (59 ετών) που υπήρξαν συνεργάτες στη δεκαετία του ’80 στον τομέα των συσκευών λέιζερ, ακριβώς τη χρονική στιγμή που φαινόταν πως οι ακτίνες λέιζερ είχαν φθάσει στο τέρμα της απόδοσής τους.

Τα φωτόνια συντεταγμένα και κατά κύματα ξεχύνονται από μια συσκευή λέιζερ σαν καλογυμνασμένες διμοιρίες στρατιωτών που όμως με την ισχύ τους ήταν σαν να κατέστρεφαν πρώτα και το στρατόπεδο από όπου εξορμούσαν. Δηλαδή είχαμε φθάσει στο σημείο η ενίσχυσή τους πριν να καταστρέφει τελικά και τις ενισχυτικές συσκευές.

Οι δύο επιστήμονες λοιπόν σκέφθηκαν να απλώνουν (ας πούμε, να «τεντώνουν») χρονικά τους παλμούς προτού τους ενισχύσουν. Ετσι στη διάρκεια της ενίσχυσης είχαμε λιγότερη ισχύ στον ίδιο χρόνο αποφεύγοντας καταστρεπτικές συμπεριφορές. Στη συνέχεια τους «συμπίεζαν» χρονικά» και φθάσαμε σήμερα να έχουμε έναν καινούργιο κλάδο, τη φεμτο-χημεία, όπου παλμοί τεράστιας ισχύος διαρκούν ένα φεμτο-δευτερόλεπτο. Δηλαδή να πάρουμε το δισεκατομμυριοστό του δευτερολέπτου και από αυτό να κρατήσουμε το ένα εκατομμυριοστό του. Σήμερα πάντως ερευνητές δουλεύουν ακόμα και με δισεκατομμυριοστά του δισεκατομμυριοστού (Attosecond Science).
Αυτά βέβαια έγιναν πραγματικότητα μέσα από αναρίθμητες δυσκολίες που συνάντησαν οι δύο ερευνητές και η τεχνολογία αυτή σήμερα είναι γνωστή σε όλους ως CPA (Chirped Pulse Amplification).

Τέτοιοι παλμοί μπορούν πλέον να φωτίζουν γεγονότα στη Χημεία και στη Βιολογία που προηγουμένως περνούσαν απαρατήρητα. Επίσης οι παλμοί αυτοί γίνονται «αιχμηρά» εργαλεία που θα αυξήσουν τη χωρητικότητα υλικών κατάλληλων για την αποθήκευση δεδομένων αλλά και ιατρικά εργαλεία για ακόμα πιο λεπτές επεμβάσεις στα μάτια και στους καρκινικούς όγκους.

Μια γυναίκα και δύο άνδρες μοιράζονται το εφετινό βραβείο Νομπέλ Χημείας, όχι εξίσου: το μισό βραβείο πηγαίνει στην Αμερικανίδα Φράνσις Αρνολντ, χημικό μηχανικό στο Τεχνολογικό Ινστιτούτο της Καλιφόρνιας (το περίφημο CalTech), για την «κατευθυνόμενη εξέλιξη των ενζύμων». Το υπόλοιπο μισό μοιράζονται εξίσου δύο βιολόγοι, ο Αμερικανός Τζορτζ Σμιθ του Πανεπιστημίου του Μιζούρι και ο Βρετανός σερ Γκρέγκορι Γουίντερ του Εργαστηρίου Μοριακής Βιολογίας MRC στο Κέιμπριτζ για «επίδειξη πεπτιδίων και αντισωμάτων επί βακτηριοφάγων», σύμφωνα με την ανακοίνωση της Σουηδικής Ακαδημίας Επιστημών.

Ως γνωστόν, στη διαθήκη του ο Αλφρεντ Νομπέλ είχε τονίσει ότι οι επιστήμονες που θα ελάμβαναν την τιμητική διάκριση που φέρει το όνομά του θα έπρεπε με τις ανακαλύψεις τους να έχουν ωφελήσει την ανθρωπότητα. Και όσο και αν η επίσημη διατύπωση της αιτιολογίας των βραβείων δεν επιτρέπει στον κοινό θνητό να το αντιληφθεί, οι τρεις εφετινοί βραβευόμενοι έχουν όντως προσφέρει πολύτιμες υπηρεσίες στον άνθρωπο. Οπως χαρακτηριστικά είπε ο πρόεδρος της επιτροπής των βραβείων, οι τρεις τους δημιούργησαν μια επανάσταση (revolution) μέσω της εξέλιξης (evolution).

Πράγματι, ήταν επαναστατική η σκέψη της Φράνσις Αρνολντ να προσπαθήσει να κάνει ταχύτατα στον δοκιμαστικό σωλήνα αυτό που γίνεται στη φύση με αργούς ρυθμούς. Τα κυτταρικά ένζυμα, τα οποία καταλύουν βιοχημικές αντιδράσεις, επιτελούν τον κομβικό ρόλο τους από καταβολής ζωής στον πλανήτη Γη. Χάρη δε στην εξέλιξή τους η ζωή εμφανίζεται στην ποικιλία των μορφών που αντικρίζουμε γύρω μας. Εργαζόμενη με ένα ένζυμο που δρα σε υδατικό περιβάλλον, η Αρνολντ θέλησε να το βελτιώσει έτσι ώστε αυτό να δρα και σε οργανικούς διαλύτες. Αντί όμως να χρησιμοποιήσει κλασικές χημικές μεθόδους, ξεκίνησε εισάγοντας τυχαίες μεταλλάξεις στο γονίδιο του ενζύμου (το οποίο είχε εισαχθεί σε βακτήρια). Κάθε μετάλλαξη έδινε ένα ελαφρώς αλλαγμένο ένζυμο και τα ένζυμα δοκιμάζονταν για ενεργότητα σε οργανικό περιβάλλον.

Επιλέγοντας το ένζυμο που έδινε τα καλύτερα αποτελέσματα και επαναλαμβάνοντας τη διαδικασία τρεις φορές, η Αρνολντ δημιούργησε ένα ένζυμο το οποίο έφερε 10 μεταλλάξεις και το οποίο ήταν 256 φορές αποτελεσματικότερο από το αρχικό σε οργανικό περιβάλλον. Η τεχνική της Αρνολντ αξιοποιείται σήμερα σε πλήθος εφαρμογών, από τη σύνθεση χημικών μορίων με φαρμακευτικές ιδιότητες μέχρι τη σύνθεση βιοκαυσίμων και προτιμάται καθώς είναι φιλική προς το περιβάλλον.

Στην παραγωγή αποτελεσματικών φαρμάκων έχει οδηγήσει και η μέθοδος των Σμιθ και Γουίντερ. Ειδικότερα, ο Τζορτζ Σμιθ ανέπτυξε το 1985 την τεχνική της επίδειξης επί βακτηριοφάγων. Οι βακτηριοφάγοι (ή φάγοι) είναι μια κατηγορία ιών οι οποίοι προσβάλλουν τα βακτήρια. Οπως όλοι οι ιοί έτσι και οι βακτηριοφάγοι αποτελούνται από μια πρωτεϊνική κάψα (μια θήκη αποτελούμενη από πρωτεΐνες) στο εσωτερικό της οποίας υπάρχει το γενετικό υλικό τους (το οποίο περιέχει την πληροφορία για τη σύνθεση της πρωτεϊνικής κάψας, αλλά και του πολλαπλασιασμού του γενετικού υλικού τους). Οι ιοί δεν μπορούν να πολλαπλασιαστούν παρά μόνο όταν βρεθούν μέσα στα κύτταρα των ξενιστών τους (όπου καθυποτάσσουν τον ξένο πρωτεϊνοσυνθετικό μηχανισμό, ώστε να αναπαράγονται χιλιάδες αντίγραφά τους).

Ο Σμιθ εισήγαγε ένα γονίδιο που κωδικοποιεί τη σύνθεση μιας πρωτεΐνης στο ιικό γενετικό υλικό και, όπως ήταν αναμενόμενο, η πρωτεΐνη αυτή, αν και δεν ήταν αρχικά μέρος της κάψας του βακτηριοφάγου, ενσωματώθηκε σε αυτήν. Με άλλα λόγια, οι βακτηριοφάγοι επιδείκνυαν την εν λόγω πρωτεΐνη στην επιφάνειά τους.

Μια πρωτεΐνη ακινητοποιημένη σε μια θέση επιτρέπει την πρόσδεση αντισωμάτων πάνω της. Ο Γουίντερ χρησιμοποίησε την τεχνική του Σμιθ και την εξέλιξη για την αναζήτηση αποτελεσματικών αντισωμάτων, αντισωμάτων δηλαδή που δεσμεύονταν με μεγαλύτερη συνάφεια πάνω σε μια πρωτεΐνη. Με άλλα λόγια, όπως είχε κάνει και η Αρνολντ, έτσι και ο Γουίντερ αφού εντόπισε τα αντισώματα που προσδένονταν καλύτερα στην επιδεικνυόμενη σε βακτηριοφάγο πρωτεΐνη του, εισήγαγε αλλαγές σε αυτά και επανέλαβε τη διαδικασία τόσο ώστε να προκύψει ένα αντίσωμα αποτελεσματικό ενάντια στη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Το αντίσωμα το οποίο εγκρίθηκε ως φάρμακο το 2002 χορηγείται επίσης στην ψωρίαση και στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, ενώ από τότε και άλλα φάρμακα (για τον καρκίνο και τα αυτοάνοσα νοσήματα) έχουν αναπτυχθεί με την ίδια μέθοδο.