Βερολίνο, Οκτώβρης 2018. Στον εκθεσιακό χώρο City Cube, στα προάστια της πόλης, συνωστίζονται για τρεις ημέρες (10-12) όλοι όσοι ασχολούνται με την πολλαπλή σκλήρυνση: γιατροί, νοσηλευτές, ερευνητές, στελέχη φαρμακευτικών εταιρειών. Τα μεγέθη τεράστια: το πρόγραμμα του 34ου συνεδρίου της Ευρωπαϊκής Επιτροπής για τη Θεραπεία και Ερευνα στην Πολλαπλή Σκλήρυνση (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, ECTRIMS).
είναι ένα «βιβλίο» 330 σελίδων, με το πρόγραμμα αυτό καθεαυτό να καταλαμβάνει 170 σελίδες, και τα ονόματα των ομιλητών περί τις 60. Ανά πάσα στιγμή, οκτώ συνεδρίες βαίνουν παράλληλα σε ισάριθμες αίθουσες με χωρητικότητα που ποικίλει από μερικές δεκάδες έως και χιλιάδες άτομα. Και αυτό κρατά από τις επτάμισι το πρωί μέχρι τις επτάμισι το απόγευμα.
Μόνο παρατηρώντας κανείς τους επιστήμονες να προσέρχονται κατά εκατοντάδες και υπομονετικά να κάνουν ουρά (τα μέτρα ασφαλείας παρέπεμπαν σε αυστηρότητα αεροδρομίου) για να εισέλθουν στον συνεδριακό χώρο θα πίστευε πως, δεν μπορεί, θα τα ξέρουμε πια όλα για την πολλαπλή σκλήρυνση, ή σκλήρυνση κατά πλάκας, όπως την ονόμασε το 1868 ο Ζαν-Μαρτέν Σαρκό, ο γάλλος καθηγητής Παθολογικής Ανατομίας και πατέρας της νευρολογίας που την πρωτοπεριέγραψε. Και όμως, παρά τις τεράστιες προόδους που έχει αποφέρει ο κόπος χιλιάδων ερευνητών ανά τον κόσμο, η νόσος αυτή κρατά ακόμη πολλά μυστικά. Εξ ου και η ανάγκη των επιστημόνων να βρίσκονται, να συζητούν και να επανασχεδιάζουν τη στρατηγική τους ενάντιο στη νόσο. Περιττό να πούμε ότι όταν ταυτόχρονα συμβαίνουν τόσο πολλά, είναι αδύνατον να παρακολουθήσει κανείς τα πάντα. Ετσι επιλέξαμε σήμερα να παρουσιάσουμε τις προόδους στις κυτταρικές θεραπείες, να σας συστήσουμε έναν έλληνα γιατρό που πρωτοπορεί σε αυτές επί ισραηλινού εδάφους και, τέλος, να αναφερθούμε σε μια νέα φαρμακευτική παρέμβαση η οποία φαίνεται να κλείνει ένα μεγάλο θεραπευτικό κενό.
Φθορές στη μυελίνη
Η αιτιολογία της πολλαπλής σκλήρυνσης παραμένει άγνωστη. Οι επιστήμονες γνωρίζουν μεν ότι πρόκειται για αυτοάνοσο νόσημα το οποίο χαρακτηρίζεται από τις επιθέσεις του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς στη μυελίνη, τη λιπιδικής φύσεως προστατευτική ουσία που επιστρώνει τους άξονες των νευρικών κυττάρων παρέχοντας μόνωση, προστασία και τροφή, αλλά δεν γνωρίζουν τον παράγοντα ή τους παράγοντες που πυροδοτούν αυτή την επίθεση. Η άγνοια της αιτιολογίας δεν τους εμπόδισε βεβαίως να προχωρήσουν στην ενδελεχή μελέτη της μυελίνης με απώτερο στόχο να προσπαθήσουν να αποκαταστήσουν τις φθορές που αυτή υφίσταται από τις επιθέσεις του οικείου ανοσοποιητικού συστήματος. Πρωτοπόρος στην προσπάθειες αυτές είναι η καθηγήτρια Κατρίν Λιουμπέτζκι (Catherine Lubetzki) του Πανεπιστημίου Pierre et Marie Curie του Παρισιού, η οποία προήδρευσε στην αφιερωμένη στην αποκατάσταση της μυελίνης σειρά διαλέξεων.
Η διάλεξη της ίδιας της κυρίας Λιουμπέτζκι ήταν εστιασμένη στο φαινόμενο της επαναμυελίνωσης, της ενδογενούς προσπάθειας του οργανισμού να αποκαταστήσει τις μυελινικές φθορές, είτε αυτές προέρχονται από ασθένειες όπως η πολλαπλή σκλήρυνση είτε από γενετικά νοσήματα είτε από τραυματισμούς που πλήττουν το κεντρικό νευρικό σύστημα. Καθώς η παρεχόμενη από τη μυελίνη μόνωση των νευραξόνων εξασφαλίζει την ταχεία μετάδοση των ηλεκτρικών ώσεων που τους διαπερνούν, άμεση συνέπεια της καταστροφής της μυελίνης είναι η μείωση της ταχύτητας των ώσεων, γεγονός που στους ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση μεταφράζεται σε προβλήματα όρασης όταν έχει προσβληθεί το οπτικό νεύρο ή κινητικά όταν τα θύματα των μυελινικών φθορών είναι οι κινητικοί νευρώνες, κ.ο.κ.
Ανεπαρκής αποκατάσταση
Ηδη από το 1981 είχε παρατηρηθεί ότι η επαναμυελίνωση αποκαθιστά την ταχύτητα με την οποία μεταδίδονται οι ηλεκτρικές ώσεις στους άξονες των νευρικών κυττάρων. Είχε παρατηρηθεί επίσης ότι η επαναμυελίνωση είναι γενικευμένη, μπορεί δηλαδή να λαμβάνει χώρα σε οποιοδήποτε σημείο του κεντρικού νευρικού συστήματος, αλλά είναι και ανεπαρκής. Με άλλα λόγια, το στρώμα μυελίνης που συντίθεται για να αποκαταστήσει τις μυελινικές φθορές δεν είναι τόσο παχύ όσο το αρχικό, αυτό που δημιουργείται κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης. Εστω και με αυτή την ανεπάρκεια όμως, η επαναμυελίνωση προλαμβάνει την καταστροφή των νευραξόνων και την ατροφία του εγκεφάλου και κατά συνέπεια καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου.
Δυστυχώς η αυθόρμητη επαναμυελίνωση δεν συμβαίνει παρά μόνο σε ένα ποσοστό της τάξεως του 35% των ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση. Αλλά και σε όσους συμβαίνει δεν αρκεί. Σύμφωνα με τη γαλλίδα ειδήμονα «οι περιοχές που έχουν επαναμυελινωθεί αποτελούν τους προτιμητέους στόχους για επόμενες επιθέσεις του ανοσοποιητικού συστήματος». Ετσι, τελικά, παρά τις φιλότιμες προσπάθειες του οργανισμού, η νόσος εξελίσσεται, έστω και με αργότερους ρυθμούς.
Κυτταρικός στρατός σωτηρίας
Οπως συμβαίνει και κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης όταν η μυελίνη πρωτοσυντίθεται, έτσι και κατά την αποκατάστασή της απαιτείται η δράση εξειδικευμένων στη σύνθεση μυελίνης κυττάρων, των ολιγοδενδροκυττάρων. Πολύχρονες έρευνες πολλών εργαστηρίων, αυτού της κυρίας Λιουμπέτζκι συμπεριλαμβανομένου, κατέδειξαν ότι τα ολιγοδενδροκύτταρα είναι ώριμα κύτταρα (δεν διαιρούνται περαιτέρω) προερχόμενα από πολυδύναμα πρόδρομα κύτταρα τα οποία με τη σειρά τους έχουν προέλθει από βλαστικά νευρικά κύτταρα. Οι μοριακοί μηχανισμοί μέσω των οποίων τα νευρικά βλαστικά κύτταρα δίνουν γένεση στα πολυδύναμα πρόδρομα κύτταρα των ολιγοδενδροκυττάρων καθώς και οι μηχανισμοί μέσω των οποίων αυτά τα δεύτερα ωριμάζουν σε λειτουργικά ολιγοδενδροκύτταρα έχουν διαλευκανθεί. Ετσι σήμερα γνωρίζουμε ότι η ωρίμανση των ολιγοδενδροκυττάρων είναι μια σχολαστικά ρυθμισμένη διαδικασία η οποία ελέγχεται από την ισορροπία μεταξύ μορίων με προωθητικό και μορίων με ανασταλτικό ρόλο.
Οι παραπάνω γνώσεις οδήγησαν τους επιστήμονες στον σχεδιασμό στρατηγικών με στόχο την επαναμυελίνωση και εν τέλει τη λειτουργική αποκατάσταση τραυματισμένων από τη νόσο νευρώνων. Φυσικά, προτού εφαρμόσουν τις εν λόγω στρατηγικές σε ανθρώπους οι επιστήμονες τις δοκιμάζουν σε πειραματόζωα. Με πειραματόζωα ειδικά σχεδιασμένα για να αποτελούν μοντέλα της πολλαπλής σκλήρυνσης εργάζεται ο καθηγητής Νευρολογίας στο Πανεπιστήμιο του Ρότσεστερ στις ΗΠΑ, Στίβεν Γκόλντμαν (Steven Goldman). Τα πειραματόζωα ονομάζονται shiverer mice (ποντίκια που ριγούν) και σε εργαστηριακό περιβάλλον ζουν περίπου τρεις μήνες (για την ακρίβεια ζουν για 50 έως 100 το πολύ ημέρες). Φέρουν δε μια μετάλλαξη που έχει ως συνέπεια τη μειωμένη μυελίνωση του κεντρικού νευρικού συστήματός τους και την εμφάνιση ενός χαρακτηριστικού ρίγους. Οπως εξήγησε κατά τη διάλεξή του ο αμερικανός επιστήμονας, αν αμέσως μετά τη γέννηση στα πειραματόζωα αυτά χορηγηθούν πρόδρομα κύτταρα των ολιγοδενδροκυττάρων, τα ζώα διασώζονται. Ειδικότερα, οι μελέτες έδειξαν ότι τα εξωγενώς χορηγούμενα κύτταρα διαχέονται σε όλο το κεντρικό νευρικό σύστημα (δηλαδή εγκέφαλο και νωτιαίο μυελό), ωριμάζουν και εκ του αποτελέσματος φαίνεται πως πιάνουν δουλειά!
Κατευθυνόμενη θεραπευτική αγωγή
Πού θα αναζητούσε όμως κανείς τα πρόδρομα κύτταρα των ολιγοδενδροκυττάρων, αν ήθελε να εφαρμόσει το ίδιο πρωτόκολλο και σε ανθρώπους; Προκειμένου να αποφύγουν ηθικούς σκοπέλους, ο αμερικανός επιστήμονας και οι συνεργάτες του δοκίμασαν να μετατρέψουν πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα (τα οποία μπορεί κανείς να αποκτήσει από ενήλικους ιστούς οποιουδήποτε δότη, του ασθενούς συμπεριλαμβανομένου) σε πρόδρομα κύτταρα των ολιγοδεντροκυττάρων. Αξίζει εδώ να σημειωθεί ότι τα τελευταία χρόνια μια πληθώρα εργαστηρίων ανά τον κόσμο έχει επιδοθεί στη μελέτη και αξιοποίηση των πολυδύναμων βλαστικών κυττάρων και οι επιστήμονες έχουν γίνει αξιοθαύμαστα καλοί στο να τα καθοδηγούν, με τα κατάλληλα μοριακά σήματα, να διαφοροποιηθούν προς όποια κύτταρα εκείνοι επιθυμούν. Οπως περιέγραψε ο κ. Γκόλντμαν, τα προερχόμενα από τη διαφοροποίηση των πολυδύναμων βλαστικών κυττάρων πρόδρομα κύτταρα των ολιγοδενδροκυττάρων αποδείχθηκαν εξαιρετικά: η χορήγησή τους αποκατέστησε τη μυελίνη των πειραματοζώων που όχι μόνο έπαψαν να ριγούν, αλλά έζησαν για 2 περίπου χρόνια, όπως και τα κανονικά ποντίκια στο εργαστήριο (αντιθέτως, τα ποντίκια στη φύση ζουν κατά μέσο όρο λιγότερο, καθώς γίνονται τροφή των θηρευτών τους).
Εξίσου σημαντικό είναι και το γεγονός ότι ο πειραματισμός επαναλήφθηκε πολλές φορές με τα ίδια αποτελέσματα. «Δύο χιλιάδες ποντίκια που ριγούν διασώθηκαν με την εφαρμογή αυτού του πρωτοκόλλου, χωρίς ποτέ να εμφανιστεί ένας καρκίνος» σημείωσε χαρακτηριστικά ο αμερικανός επιστήμονας. Βλέπετε, ο μεγαλύτερος φόβος των επιστημόνων που εργάζονται με τα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα είναι ακριβώς η πολυδυναμία τους που αν δεν ελεγχθεί επακριβώς μπορεί να οδηγήσει σε καρκινογένεση. Τα παραπάνω ενθαρρυντικά πειραματικά ευρήματα οδήγησαν τον καθηγητή Γκόλντμαν και τους συνεργάτες του να ζητήσουν την άδεια από την αρμόδια αμερικανική αρχή για την εφαρμογή του πρωτοκόλλου σε ανθρώπους. «Αναμένουμε την άδεια για να εξετάσουμε αν η θεραπεία με πρόδρομα κύτταρα των ολιγοδενδροκυττάρων μπορεί να προστατεύσει τους νευράξονες των ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση» σημείωσε ο κ. Γκόλντμαν εξηγώντας ότι η χορήγηση θα γίνεται με κρανιοτομή και επιτόπια έκχυση των κυττάρων.
Ενίσχυση ενδογενών δυνάμεων
Μια διαφορετική οδό προς την επαναμυελίνωση ακολουθεί ο καθηγητής Νευρολογίας του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας Αρι Γκριν (Ari Green) ο οποίος κατά τη διάρκεια της διάλεξής του σημείωσε ότι «χάρη στα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα που υπάρχουν σε όλους μας καθίσταται δυνατή η συνεχής ανανέωση των ιστών, όπως παραδείγματος χάριν συμβαίνει με τα οστά» και πρόσθεσε ότι «το καλύτερο σενάριο για τη θεραπευτική αξιοποίησή τους είναι αυτά να προέρχονται από τον ίδιο τον ασθενή». Ο αμερικανός γιατρός ειδικεύεται στις νευρολογικές παθήσεις των ματιών, καθώς πολλοί ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση εμφανίζουν προβλήματα στην όραση όταν η νόσος πλήξει το οπτικό νεύρο. Ετσι θέλησε να διερευνήσει αν μπορούσε να αποκαταστήσει τις μυελινικές φθορές του οπτικού νεύρου φαρμακευτικά. Αν δηλαδή μπορούσε να ωθήσει τα πρόδρομα κύτταρα των ολιγοδενδροκυττάρων να διαφοροποιηθούν σε ολιγοδενδροκύτταρα και να αρχίσουν τη σύνθεση μυελίνης στο οπτικό νεύρο.
Πράγματι, διαπίστωσε ότι η ουσία clemastine fumarate μπορούσε σε πειράματα in vitro (στον δοκιμαστικό σωλήνα) να επιτύχει σε αυτόν τον σκοπό είτε επρόκειτο για κύτταρα πειραματοζώων είτε ανθρώπων. Ετσι προχώρησε στην πρώτη τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή κλινική δοκιμή της σε 50 ασθενείς με χρόνια οπτική νευρίτιδα η οποία ήταν αποτέλεσμα της πολλαπλής σκλήρυνσης (το όνομα της δοκιμής είναι ReBUILD). Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς έπασχαν από την υποτροπιάζουσα διαλείπουσα μορφή της νόσου, είχαν διαγνωστεί μέχρι και 15 χρόνια πριν και ελάμβαναν ανοσοτροποποιητική θεραπεία στην οποία ανταποκρίνονταν. Σύμφωνα με τον αμερικανό καθηγητή, η χορήγηση του φαρμάκου βελτίωσε την οπτική λειτουργία των ασθενών καταδεικνύοντας ότι με «λίγη ενίσχυση, τα ενδογενή ολιγοδενδροκύτταρα μπορούν να αποκαταστήσουν επαρκέστερα τις μυελινικές βλάβες τουλάχιστον στο οπτικό νεύρο». Η μόνη παρενέργεια που δηλώθηκε από τους συμμετέχοντες στη μελέτη ήταν η κόπωση.
Κλείνοντας την αφιερωμένη στην επαναμυελίνωση συνεδρία η κυρία Λιουπέτζκι αναφέρθηκε και σε άλλες κλινικές δοκιμές οι οποίες βρίσκονται σε εξέλιξη, όπως εκείνη που αφορά την ουσία bexarotene. Η εν λόγω ουσία χορηγείται σε ορισμένους καρκίνους ενώ αυτή τη στιγμή γίνεται κλινική δοκιμή φάσης δύο για να ελεγχθεί η αποτελεσματικότητά της ως παράγοντα που προωθεί την επαναμυελίνωση. Ελπίζεται ότι από τις δοκιμές αυτές θα προκύψουν φάρμακα τα οποία συνεργατικά με τις ήδη υπάρχουσες θεραπείες θα καθυστερούν ακόμη περισσότερο την εξέλιξη της νόσου.
:::::::::::::::::::::
Δημήτρης Καρούσης
Τον γνωρίσαμε εκ του σύνεγγυς στο Βερολίνο, αλλά είχε προηγηθεί τηλεφωνική συνομιλία μας στα τέλη του περασμένου μήνα με αφορμή τη διοργάνωση στα Χανιά μιας διεθνούς συνάντησης η οποία είχε συνδιοργανωθεί από την Ελληνική Ακαδημία Νευροανοσολογίας και την Ισραηλινή Εταιρεία Νευροανοσολογίας της οποίας είναι πρόεδρος τα τελευταία οκτώ χρόνια. Ο γεννημένος το 1962 Δημήτρης Καρούσης αποφοίτησε με άριστα από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Θεσσαλονίκης και αφού υπηρέτησε τη θητεία του στον ελληνικό στρατό, έφυγε το 1988 για το Ισραήλ με διετή υποτροφία. Δεν επέστρεψε ποτέ! Ειδικεύτηκε στη νευρολογία και έλαβε τη διδακτορική διατριβή του από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Hadassah. Από το 2007 ηγείται της Μονάδας και του Εργαστηρίου Νευροανοσολογίας του Ιατρικού Κέντρου του ίδιου νοσοκομείου. Εδώ και χρόνια πρωτοπορεί στην έρευνα και αξιοποίηση των βλαστικών κυττάρων του αίματος για την αντιμετώπιση της πολλαπλής σκλήρυνσης (και όχι μόνο) και θεωρείται ειδήμων στο πεδίο αυτό. Διόλου περίεργο λοιπόν το γεγονός ότι κατά τη διάρκεια του συνεδρίου ECTRIMS κλήθηκε να προεδρεύσει (και να δώσει τα φώτα του) στη συνεδρία που αφορούσε τις προόδους που έχουν επιτευχθεί τα τελευταία χρόνια στις απόπειρες θεραπείας της νόσου μέσω της μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων του αίματος.
Τα τελευταία 20 χρόνια περίπου τα βλαστικά κύτταρα αποτελούν την αιχμή του δόρατος για πολλές θεραπευτικές προσεγγίσεις. Στην πραγματικότητα η δυνατότητα να τα απομονώσουμε και να τα καλλιεργήσουμε σε μεγάλους αριθμούς σε εργαστηριακές συνθήκες, καθώς επίσης και η δυνατότητά μας να καθοδηγήσουμε τη διαφοροποίησή τους σε επιθυμητούς κυτταρικούς τύπους έχει δημιουργήσει ένα νέο πεδίο, αυτό την αναγεννητικής ιατρικής. Τα βλαστικά κύτταρα με τα οποία εργάζονται οι επιστήμονες μπορούν να είναι εμβρυϊκά (των οποίων σκοπός είναι να δημιουργήσουν όλους του ιστούς και τα όργανα του αναπτυσσόμενου εμβρύου) ή ενήλικα. Αυτά τα δεύτερα εντοπίζονται σε όλους μας τους ιστούς και ο ρόλος τους συνίσταται στη διατήρηση της δυναμικής ισορροπίας των ιστών, καθώς αυτά αναπληρώνουν κύτταρα τα οποία πεθαίνουν ως αποτέλεσμα ασθενειών ή τραυματισμών. Οπως παρατήρησε κατά τη διάρκεια της διάλεξής του ο καθηγητής Καρούσης «παρά την ύπαρξη των νευρικών βλαστικών κυττάρων, το κεντρικό νευρικό σύστημα των θηλαστικών εμφανίζει περιορισμένη αναγεννητική ικανότητα». (Είναι ακριβώς αυτή η περιορισμένη δυνατότητα την οποία διαπίστωσαν και οι προηγουμένως αναφερόμενοι επιστήμονες.)
Ιδανικά τα βλαστικά κύτταρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα θα έπρεπε να μπορούν να προστατεύουν και να διασώζουν τραυματισμένους νευρώνες (να δρουν δηλαδή νευροπροστατευτικά και νευροτροφικά), αλλά και να επάγουν την αναγέννηση των νευρώνων (νευροαναγεννητική δράση). Αλλά ποια βλαστικά κύτταρα; Οι επιστήμονες μπορούν σήμερα να απομονώσουν βλαστικά κύτταρα από μια σειρά ιστών (δέρμα, εντερικό επιθήλιο, περιφερικό αίμα), αλλά ο έλληνας γιατρός επέλεξε τον μυελό τον οστών. Στον μυελό των οστών εντοπίζονται δύο είδη βλαστικών κυττάρων, τα αιομοποιητικά και τα μεσεγχυματικά. Από τα πρώτα δημιουργούνται όλα τα κύτταρα του αίματος (ερυθρά και λευκά αιμοσφαίρια, καθώς και αιμοπετάλια), ενώ τα δεύτερα λειτουργούν ως υποστηρικτικά των αιμοποιητικών. Ωστόσο, τα μεσεγχυματικά κύτταρα του μυελού των οστών μπορούν αφενός να διαφοροποιηθούν προς μια σειρά άλλων κυτταρικών τύπων και αφετέρου εμφανίζουν ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες, πράγμα το οποίο τα καθιστά ιδιαιτέρως θελκτικά για την αντιμετώπιση ασθενειών όπως η πολλαπλή σκλήρυνση.
Πράγματι, η πιλοτική μεταμόσχευση σε 15 ασθενείς μεσεγχυματικών κυττάρων τα οποία απομονώθηκαν από τον δικό τους μυελό των οστών και καλλιεργήθηκαν στο εργαστήριο ώστε να αυξηθούν οι αριθμοί τους ήταν αρκετή για να πείσει τον έλληνα γιατρό και τους συνεργάτες του για τη δυναμική των εν λόγω κυττάρων στην αντιμετώπιση της πολλαπλής σκλήρυνσης. Συνοψίζοντας τα πλεονεκτήματά τους ο κ. Καρούσης σημείωσε ότι τα κύτταρα αυτά «απομονώνονται με κλασικές διαδικασίες από τον μυελό των οστών, καλλιεργούνται και πολλαπλασιάζονται εύκολα, είναι αυτόλογα και ως εκ τούτου όταν μεταμοσχεύονται στους ασθενείς δεν απαιτείται χορήγηση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, ασκούν ανοσοτροποποιητική και νευροπροστατευτική δράση, για την ακρίβεια αναστέλλουν τις επιθέσεις του ανοσοποιητικού στο κεντρικό νευρικό σύστημα ενώ προωθούν την αποκατάσταση του τραυματισμένου νευρικού ιστού, και εμφανίζουν μειωμένο κίνδυνο κακοήθους εξαλλαγής».
Αν και οι πιλοτικές κλινικές δοκιμές στοχεύουν να διερευνήσουν περισσότερο την ασφάλεια παρά την αποτελεσματικότητα των θεραπευτικών προσεγγίσεων, τα ευρήματα, τα οποία ενίοτε περιγράφονται από τους ίδιους ασθενείς ως απίστευτα, έχουν καταστήσει τον κ. Καρούση και το Nοσοκομείο Hadassah πόλους έλξης ασθενών από όλο τον κόσμο. Οι κλινικές δοκιμές συνεχίζονται…
Βρέθηκε άραγε ο υπαίτιος;
Συμπίπτοντας με την έναρξη του συνεδρίου, στις 10 Οκτωβρίου, μια μελέτη ελβετών επιστημόνων δημοσιεύθηκε στη διαδικτυακή έκδοση της επιθεώρησης Science Translational Medicine, σύμφωνα με την οποία εντοπίστηκε το αυτοαντιγόνο που πυροδοτεί την πολλαπλή σκλήρυνση. Ειδικότερα, ο Ρολάν Μαρτάν (Roland Martin) και η Μιρέια Σοσπέντρα (Mireia Sospedra) από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Ζυρίχης αξιοποίησαν για τη μελέτη τους Τ κύτταρα τα οποία είχαν προέλθει από έναν ασθενή με πολλαπλή σκλήρυνση που είχε αποβιώσει. Τα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος ενεργοποιούνται όταν έλθουν σε επαφή ακόμα και με μικρά πρωτεϊνικά τμήματα μικροοργανισμών (βακτηρίων ή ιών) που έχουν εισβάλει στον ανθρώπινο οργανισμό. Καθώς όμως η πολλαπλή σκλήρυνση είναι ένα αυτοάνοσο νόσημα, τα Τ κύτταρα των ασθενών ενεργοποιούνται και επιτίθενται στη μυελίνη, την ουσία που επιστρώνει τους άξονες των νευρικών κυττάρων του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Η «προτίμηση» των Τ κυττάρων προς τη μυελίνη οδήγησε στο παρελθόν τους ερευνητές να θεωρήσουν υπαίτιο της επίθεσης πρωτεΐνες που γειτνιάζουν με αυτή, χωρίς ποτέ να σταθεί δυνατός ο εντοπισμός αυτού που οι επιστήμονες ονομάζουν αυτοαντιγόνο, του πρωτεϊνικού μορίου (ή τμήματος του αυτού) που προκαλεί την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων και εν τέλει τη δημιουργία αντισωμάτων εναντίον του. Με έναν πειραματισμό εξαιρετικής λεπτότητας, η ελβετική ερευνητική ομάδα, η οποία είχε παρουσία και στο συνέδριο του Βερολίνου, «ψάρεψε» τα πρωτεϊνικά θραύσματα που προκαλούσαν ισχυρότερη ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Και επρόκειτο για ένα δύσκολο ψάρεμα: οι επιστήμονες ήλεγξαν 200 μείγματα, το καθένα από τα οποία περιείχε 300 δισεκατομμύρια θραύσματα! Τα δύο θραύσματα που έδιναν τη μεγαλύτερη αντίδραση των Τ κυττάρων ανήκαν σε ένα ένζυμο που ονομάζεται guanosine diphosphate-L-fucose synthase (συνθετάση της διφωσφoρικής γουανοσίνης της L- φουκόζης) και το οποίο συμβάλλει στο «χτίσιμο» των μορίων σακχάρων.
Παρά το γεγονός ότι το ένζυμο αυτό βρίσκεται σε μεγάλη αφθονία στον εγκέφαλο, ποτέ μέχρι σήμερα δεν είχε σχετιστεί με την πολλαπλή σκλήρυνση. Είναι άραγε η συνθετάση της διφωσφoρικής γουανοσίνης της L- φουκόζης το αυτοαντιγόνο που τόσα χρόνια αναζητούν οι επιστήμονες; Ενθαρρυντικό πάντως είναι το γεγονός πως οι ελβετοί ερευνητές διαπίστωσαν ότι 12 από 31 δείγματα Τ κυττάρων ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση (ή ασθενών που είχαν πρώιμα συμπτώματα της νόσου) αντιδρούσαν όντως στην παρουσία του ενζύμου. Ετσι σχεδιάζουν, μέσα στο 2019, να δοκιμάσουν να κατευνάσουν το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών με τρόπο παρόμοιο με αυτόν που οι αλλεργιολόγοι κατευνάζουν την αλλεργική αντίδραση σε κάποια ουσία χορηγώντας απειροελάχιστες ποσότητές της στους αλλεργικούς ασθενείς και αυξάνοντας βαθμιαία τη δόση, επιτρέποντας έτσι στο ανοσοποιητικό σύστημά τους να γνωριστεί με την ουσία αυτή και να πάψει να της επιτίθεται. Αν τα σχέδιά τους επιτύχουν, θα πρόκειται πιθανότατα για την πλέον αναπάντεχη εξέλιξη στον πολυετή πόλεμο των ερευνητών ενάντια σε μια νόσο με πολλά πρόσωπα.
Τα «τι» και τα «πώς» της νόσου
– Η πολλαπλή σκλήρυνση ή σκλήρυνση κατά πλάκας είναι μια χρόνια αυτοάνοση νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Το κεντρικό νευρικό σύστημα περιλαμβάνει τον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό, ο οποίος διατρέχει τη σπονδυλική στήλη. Ο εγκέφαλος ελέγχει τις λειτουργίες του οργανισμού, όπως παραδείγματος χάριν την κίνηση, με «μηνύματα» τα οποία περνούν από τον νωτιαίο μυελό και στη συνέχεια διαβιβάζονται όπου απαιτείται μέσω του περιφερικού νευρικού συστήματος (ΠΝΣ) που διακλαδίζεται σε ολόκληρο το σώμα.
– Ολα τα νεύρα είναι καλυμμένα από ένα στρώμα μυελίνης, μιας πλούσιας σε λιπίδια ουσίας η οποία στο ΚΝΣ συντίθεται από εξειδικευμένα κύτταρα γλοίας, τα ολιγοδενδροκύτταρα. Μπορεί κανείς να φανταστεί τη μυελίνη σαν την καουτσουκένια επένδυση των ηλεκτρικών καλωδίων, καθώς και ο δικός της ρόλος είναι να μονώνει τους νευρικούς άξονες, πράγμα το οποίο αυξάνει την αγωγιμότητά τους, αυξάνει δηλαδή την ταχύτητα μετάδοσης των ηλεκτρικής φύσεως σημάτων που μεταδίδονται από το ένα νευρικό κύτταρο στο άλλο. Αξίζει πάντως να σημειωθεί ότι σε αντίθεση με τη μόνωση των καλωδίων η μυελίνη δεν είναι συνεχής πάνω στους νευράξονες, αλλά διακοπτόμενη. Στους ασθενείς που πάσχουν από πολλαπλή σκλήρυνση, το στρώμα μυελίνης υφίσταται φθορές, με αποτέλεσμα τα ηλεκτρικά σήματα από τον εγκέφαλο προς τον νωτιαίο μυελό να μεταφέρονται με μικρότερη ταχύτητα ή και να μη μεταφέρονται καθόλου. Οι φθορές οφείλονται στις επιθέσεις του ανοσοποιητικού συστήματος των ασθενών, το οποίο, όπως συμβαίνει σε όλα τα αυτοάνοσα νοσήματα, αναγνωρίζει ως ξένους τους δικούς του ιστούς.
– Στις φθορές του στρώματος μυελίνης οφείλονται τα συμπτώματα της νόσου τα οποία είναι διαφορετικά από ασθενή σε ασθενή, καθώς η φύση των συμπτωμάτων εξαρτάται από τη θέση στην οποία εντοπίζονται οι μυελινικές φθορές. Κάποιες φορές τα συμπτώματα επιμένουν και κάποιες άλλες είναι παροδικά. Η χρόνια κόπωση είναι το πλέον συχνό σύμπτωμα μεταξύ των ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση, ενώ στα συμπτώματα περιλαμβάνονται ακόμα η μυϊκή αδυναμία ή/και ατροφία, η δυσκολία κίνησης, η δυσκολία συντονισμού των κινήσεων και ισορροπίας, τα προβλήματα στη λειτουργία της κύστης και των εντέρων, τα προβλήματα ομιλίας ή/και κατάποσης, τα προβλήματα όρασης (όπως οπτική νευρίτιδα ή διπλωπία), τα μουδιάσματα, και ακόμα τα προβλήματα μνήμης και η κατάθλιψη. Με την πάροδο του χρόνου, η νόσος οδηγεί σε μικρότερου ή μεγαλύτερου βαθμού αναπηρία.
– Διακρίνονται τέσσερις μορφές της νόσου: η υποτροπιάζουσα διαλείπουσα, η δευτερογενώς προϊούσα, η πρωτογενώς προϊούσα και η προϊούσα υποτροπιάζουσα. Η υποτροπιάζουσα διαλείπουσα είναι η συχνότερη: υπολογίζεται ότι το 85% των ασθενών εμφανίζει αυτή τη μορφή πολλαπλής σκλήρυνσης όταν γίνεται η διάγνωση, ενώ με την πάροδο του χρόνου η πλειονότητα των ασθενών αυτών περνά στη δευτερογενώς προϊούσα μορφή. Η υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση χαρακτηρίζεται από υποτροπές ή ώσεις, περιόδους κατά τις οποίες τα συμπτώματα εμφανίζονται και στη συνέχεια παρέρχονται. Κανένας δεν μπορεί να προβλέψει πότε θα υπάρξει επόμενη υποτροπή, ούτε πόσο θα διαρκέσει αυτή, ούτε σε ποιο σημείο του σώματος θα εκδηλωθούν τα συμπτώματα, ενώ δεν είναι απαραίτητο η ένταση των συμπτωμάτων της κάθε επόμενης υποτροπής να είναι μεγαλύτερη εκείνων της προηγούμενης. Στη μορφή αυτή της πολλαπλής σκλήρυνσης μπορεί να υπάρξει εξέλιξη ή όχι της αναπηρίας. Αντιθέτως, η δευτερογενώς προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση χαρακτηρίζεται από συνεχή εξέλιξη της αναπηρίας, χωρίς απαραιτήτως να υπάρχουν υποτροπές.
– Με πρωτογενώς προϊούσα μορφή διαγιγνώσκεται το 10% των ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση, ενώ το υπόλοιπο 5% διαγιγνώσκεται με την προϊούσα υποτροπιάζουσα μορφή της νόσου. Και οι δύο περιπτώσεις προϊουσών μορφών πολλαπλής σκλήρυνσης χαρακτηρίζονται από τη συνεχή εξέλιξη της αναπηρίας χωρίς (πρωτογενώς προϊούσα) ή με υποτροπές (προϊούσα υποτροπιάζουσα).
– Ακόμα και όταν οι ασθενείς δεν εκδηλώνουν συμπτώματα, η νόσος παραμένει ενεργή και χαρακτηρίζεται από φλεγμονή του νευρικού ιστού, καταστροφή της μυελίνης (απομυελίνωση) και βαθμηδόν καταστροφή των νευραξόνων.
– Για τη διάγνωση της νόσου απαιτείται κλινική νευρολογική εξέταση, ενώ η μαγνητική τομογραφία αποτελεί το σημαντικότερο διαγνωστικό εργαλείο. Η έγκαιρη διάγνωση και η άμεση θεραπευτική παρέμβαση είναι κομβικής σημασίας για την εξέλιξη της νόσου. Τα τελευταία χρόνια, χάρη σε μια σειρά από ανοσοτροποποιητικές θεραπείες, επιτυγχάνεται επιβράδυνση της εξέλιξης της πολλαπλής σκλήρυνσης.
– Πιθανώς απαιτείται το κατάλληλο γενετικό υπόβαθρο (προδιάθεση) για να εκδηλωθεί η πολλαπλή σκλήρυνση, η οποία ωστόσο δεν είναι κληρονομική νόσος, όπως δεν είναι και μεταδοτική. Αγνοούμε ακόμη τα αίτια της νόσου, ενώ οι έρευνες εστιάζονται σε πολλούς παράγοντες, μεταξύ των οποίων και η έλλειψη βιταμίνης D, καθώς η επίπτωση της νόσου (η οποία δείχνει σαφή προτίμηση στις γυναίκες) είναι μεγαλύτερη σε χώρες με μικρή ηλιοφάνεια.
– Δεν υπάρχει συνιστώμενη δίαιτα για τους ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση. Ωστόσο, συνιστάται μια υγιεινή διατροφή και η διατήρηση του σωστού σωματικού βάρους, ενώ ενθαρρύνεται και η άσκηση προκειμένου να διατηρηθεί ή και να ενισχυθεί η φυσική κατάσταση του ασθενούς.
Νέα αγωγή συμπληρώνει το θεραπευτικό κενό
Τα ελπιδοφόρα ερευνητικά δεδομένα μεταφράζονται, συνήθως μετά από πολύ χρόνο, κόπο και έξοδα, σε θεραπευτικές παρεμβάσεις και η πολλαπλή σκλήρυνση δεν υπολείπεται στον τομέα αυτόν. Τα τελευταία χρόνια έχει αναπτυχθεί μια πληθώρα ανοσοτροποιητικών θεραπειών οι οποίες χορηγούμενες σε ασθενείς με την υποτροπιάζουσα μορφή της πολλαπλής σκλήρυνσης καθυστερούν την εξέλιξή της. Υπήρχε ωστόσο ακόμη ένα μεγάλο θεραπευτικό κενό το οποίο αφορούσε τις προϊούσες μορφές της νόσου, αυτές όπου η εξέλιξη της αναπηρίας είναι συνεχής και ενίοτε ραγδαία. Ενα παράθυρο ελπίδας όμως άνοιξε και για αυτούς τους ασθενείς για τους οποίους οι ανοσοτροποιητικές θεραπείες δεν θεωρούνταν αποτελεσματικές.
Στην πραγματικότητα πρόκειται για μια αλλαγή φιλοσοφίας στη διαχείριση της ασθένειας η οποία στα πρώτα στάδιά της χαρακτηρίζεται από φλεγμονή (διαμεσολαβούμενη από τα Τ και Β κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος), ενώ βαθμηδόν επέρχεται η καταστροφή της μυελίνης (απομυελίνωση) και στη συνέχεια των νευραξόνων. Σύμφωνα με τον Τζέιμς Οβερελ (James Overell), νευρολόγο του Ινστιτούτου Νευρολογικών Επιστημών στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Queen Elizabeth, στη Γλασκώβη της Σκωτίας, «η ιδέα ότι τα στάδια της νόσου ακολουθούν το ένα το άλλο είναι πια παρωχημένη, παλιομοδίτικη. Το συζητήσαμε πολύ αυτό κατά τη διάρκεια του Συνεδρίου και καταλήξαμε στο ότι όλα τα δεδομένα συνάδουν με την εξής εικόνα: η προϊούσα μορφή της νόσου είναι παρούσα από την αρχή και αυτό που πραγματικά συμβαίνει στην πορεία είναι μια αλλαγή συχνοτήτων. Με την πάροδο του χρόνου μειώνονται οι ώσεις ενώ η προϊούσα μορφή γίνεται κλινικά εμφανέστερη».
Η αλλαγή φιλοσοφίας άλλαξε και τη θεραπευτική προσέγγιση των γιατρών. Στη διάλεξή του ο δρ Οβερελ παρουσίασε τα δεδομένα μίας από τις ασθενείς του με μεγάλο βαθμό αναπηρίας. Η ασθενής αυτή είχε διαγνωστεί με πολλαπλή σκλήρυνση εδώ και 25 χρόνια και, σύμφωνα με τα διεθνή πρωτόκολλα, είχε πάψει πια να παίρνει ανοσοτροποιητική θεραπεία. Η εν λόγω ασθενής μπήκε στην κλινική δοκιμή της ουσίας οκρελιζουμάμπη (ocrelizumab) και προς μεγάλη ευχαρίστηση της ίδιας και των γιατρών της η κλινική εικόνα της βελτιώθηκε. Αντίστοιχες είναι οι παρατηρήσεις των γιατρών σε όλα τα πανεπιστημιακά νοσοκομεία όπου ελάμβαναν χώρα οι κλινικές δοκιμές του φαρμάκου. «Οι προϊούσες μορφές της νόσου είναι αντιμετωπίσιμες με ανοσοτροποιητική θεραπεία με οκρελιζουμάμπη» σημείωσε ο σκωτσέζος γιατρός ενώ ο αμερικανός συνάδελφός του Ρομπ Μπερνέλ (Rob Bermel), νευρολόγος, διευθυντής στο Κέντρο Πολλαπλής Σκλήρυνσης Mellen Center του Κλίβελαντ, ανακεφαλαιώνοντας όλα τα δεδομένα που συλλέχτηκαν από τις κλινικές μελέτες τόνισε ότι «όσο πιο έγκαιρα παρέμβουμε θεραπευτικά με οκρελιζουμάμπη, τόσο θεαματικότερα τα αποτελέσματα».
Η οκραλιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα. Στόχος της είναι ένας συγκεκριμένος τύπος κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, τα CD20- Β-λεμφοκύτταρα, που ενοχοποιούνται για την καταστροφή της μυελίνης. Η επιλεκτική δέσμευσή της μόνο σε αυτά τα κύτταρα αφήνει άθικτη τη διατήρηση των λειτουργιών του ανοσοποιητικού συστήματος οι οποίες διαμεσολαβούν από τα υπόλοιπα. Το φάρμακο, το οποίο έχει ήδη πάρει έγκριση σε 68 χώρες ενώ αναμένεται να κυκλοφορήσει και στη χώρα μας στις αρχές του επομένου έτους, μέχρι στιγμής έχει ληφθεί από 70.000 άτομα παγκοσμίως. Χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση κάθε έξι μήνες, γεγονός που σύμφωνα με τον καθηγητή Μπερνέλ χαροποιεί τους ασθενείς, καθώς «για μισό περίπου χρόνο ξεχνούν την ασθένειά τους. Αν σε αυτό προσθέσετε και το γεγονός ότι είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο, καθώς, όπως προέκυψε από τις κλινικές μελέτες, η έγκαιρη χορήγησή του μειώνει την ενεργότητα της νόσου και αναστέλλει την εξέλιξη της αναπηρίας, αντιλαμβάνεστε ότι δεν κάνουμε πια κανέναν συμβιβασμό».
