Στα ιατρικά χρονικά το όνομα της Εμιλι Γουάιτχεντ αναφέρεται πάντοτε σε συνδυασμό με την πρωτοποριακή θεραπεία (CAR T cells) στην οποία χρωστά τη ζωή της. Το 2010, σε ηλικία μόλις 5 ετών, η Εμιλι εμφάνισε οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL), τη συχνότερη μορφή παιδικού καρκίνου. Τον Οκτώβριο του 2011 ο καρκίνος υποτροπίασε για πρώτη φορά. Η επόμενη υποτροπή ήρθε 4 μήνες αργότερα και ενώ το παιδί ελάμβανε ακόμη την ισχυρότερη δυνατή χημειοθεραπεία.
Σύμφωνα με τις στατιστικές, περίπου το 85% των παιδιών με ALL θεραπεύεται πλήρως (μετά από 2 χρόνια κλασικής χημειοθεραπευτικής αγωγής). Υπάρχει ωστόσο και ένα ποσοστό της τάξεως του 15% στο οποίο η νόσος εμφανίζει ανθεκτικότητα ακόμη και στους πλέον ισχυρούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Και η Εμιλι ενέπιπτε σε αυτή την κατηγορία…
Κανείς δεν θα μπορούσε να είχε προβλέψει τότε ότι η Εμιλι θα βρισκόταν σήμερα στη ζωή και θα ήταν μια υγιέστατη νεαρή φοιτήτρια. Αυτό συνέβη επειδή οι γονείς της ζήτησαν τη βοήθεια των γιατρών στο Αντικαρκινικό Κέντρο του Νοσοκομείου Παίδων της Φιλαδέλφεια (Children’s Hospital of Philadelphia, CHOP). Ετσι, η Εμιλι έγινε το πρώτο παιδί στο οποίο εφαρμόστηκε η – πειραματική τότε, εγκεκριμένη σήμερα – θεραπεία με CAR-T κύτταρα.
Τον καθηγητή Στέφαν Γκραπ, θεράποντα ιατρό της Εμιλι και πρωτοπόρο στην ανάπτυξη της εν λόγω θεραπείας, συναντήσαμε πριν από λίγες ημέρες στην Αθήνα. Τόσο ο ίδιος όσο και άλλοι εξέχοντες συνάδελφοί του από διαφορετικά σημεία του πλανήτη κατέφθασαν στη χώρα μας προκειμένου να λάβουν μέρος στο 4ο Εκπαιδευτικό Συνέδριο Παιδιατρικής Ογκολογίας «Χτίζοντας Γέφυρες στην Παιδιατρική Αιματολογία-Ογκολογία», η διοργάνωση του οποίου υποστηρίχθηκε αποκλειστικά από το Σωματείο ΕΛΠΙΔΑ – Σύλλογος Φίλων Παιδιών με καρκίνο στη μνήμη της ιδρύτριάς του Μαριάννας Β. Βαρδινογιάννη.
Η πρωτοποριακή θεραπεία
«Η Εμιλι ήταν το πρώτο παιδί και ο τέταρτος κατά σειρά ασθενής στον οποίο δοκιμάστηκε η θεραπεία CAR-T κυττάρων» μας είπε ο αμερικανός επιστήμονας και εξήγησε: «Τα Τ κύτταρα του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος έχουν τη δυνατότητα να σκοτώνουν τόσο τους παθογόνους μικροοργανισμούς όσο και τα καρκινικά κύτταρα. Ωστόσο στους ασθενείς με καρκίνο τα κύτταρα αυτά δεν κάνουν και τόσο καλά τη δουλειά τους. Η δική μας παρέμβαση στοχεύει στο να ενισχύσουμε την αποτελεσματικότητά τους ώστε να επιτίθενται με σφοδρότητα στα καρκινικά κύτταρα».
Η ιδέα της ενίσχυσης του ανοσοποιητικού συστήματος δεν είναι καινούργια. Χρειάστηκαν ωστόσο πολλές δεκαετίες ώσπου η ιδέα να μετατραπεί σε φάρμακα. Σήμερα το πεδίο της ανοσοθεραπείας, όπως ονομάζεται, είναι τεράστιο και αφορά πλήθος νοσημάτων. Στην περίπτωση όμως της Εμιλι η θεραπεία δεν ήταν ένα σκεύασμα, αλλά ένα θεραπευτικό πρωτόκολλο το οποίο περιελάμβανε «τη λήψη Τ κυττάρων από το αίμα της, τη γενετική τροποποίησή τους, την καλλιέργεια των γενετικά τροποποιημένων κυττάρων ώστε να αυξηθεί δραματικά ο αριθμός τους και τη χορήγησή τους στην ασθενή» μας είπε ο κ. Γκραπ και συνέχισε: «Η γενετική τροποποίηση των Τ κυττάρων έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή συγκεκριμένων πρωτεϊνών στην επιφάνειά τους οι οποίες ονομάζονται CAR (chimeric antigen receptors, υποδοχείς χιμαιρικών αντιγόνων). Οι CAR πρωτεΐνες αναγνωρίζουν συγκεκριμένες πρωτεΐνες που βρίσκονται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων και προσδένονται σε αυτές. Ετσι, τα Τ κύτταρα έρχονται σε στενή επαφή με τα καρκινικά, τα οποία και εξολοθρεύουν».
Χορήγηση μόνο μία φορά
Βασικό πλεονέκτημα της θεραπείας με CAR-T κύτταρα είναι ότι αυτή χορηγείται άπαξ αλλά τα οφέλη της παραμένουν ενεργά για πολλά χρόνια (ακριβώς επειδή παραμένουν ζωντανά στον οργανισμό τα γενετικά τροποποιημένα Τ κύτταρα). Αυτό αποδεικνύεται τόσο από την περίπτωση της Εμιλι όσο και άλλων ασθενών που έλαβαν τη θεραπεία είτε στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών είτε μετά την επίσημη έγκρισή της, το 2017, από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA). «Χιλιάδες ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία CAR-T κυττάρων και το 90% από αυτούς παραμένουν υγιείς για τα επόμενα 4-6 χρόνια – διάστημα για το οποίο υπάρχουν δεδομένα» σημείωσε ο δρ Γκραπ ο οποίος είχε και έχει ενεργό συμμετοχή στις κλινικές δοκιμές που αφορούν παιδιά. «Αυτή τη στιγμή διεξάγονται κλινικές δοκιμές για την αξιοποίηση των CAR-T κυττάρων στην αντιμετώπιση και άλλων τύπων καρκίνου παιδικής ηλικίας, όπως καρκίνων συμπαγών οργάνων. Κλινικές μελέτες γονιδιακής θεραπείας γίνονται και για άλλες ασθένειες και ειδικότερα τη θαλασσαιμία και τη δρεπανοκυτταρική αναιμία» μας είπε ο αμερικανός ειδήμων.
Αν και αποτελεσματική, η θεραπεία με CAR-T κύτταρα είναι πολύ ακριβή. «Το κόστος είναι πράγματι πολύ υψηλό. Καταβάλλονται ωστόσο προσπάθειες μείωσής του μέσω της αυτοματοποίησης των σταδίων που περιλαμβάνονται από τη λήψη μέχρι τη χορήγηση των Τ κυττάρων. Ως προς αυτό έχουν γίνει πολλά βήματα και θα μπορούσα να πω ότι βρισκόμαστε στο τέλος της αρχής» δήλωσε ο δρ Γκραπ.
Αξίζει πάντως εδώ να σημειωθεί ότι οι θεραπείες αυτές έχουν χορηγηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς και στη χώρα μας, ενώ το Εργαστήριο της Μονάδας Μεταμόσχευσης Αιμοποιητικών Κυττάρων – Κέντρο Κυτταρικών και Γονιδιακών Θεραπειών του Ογκολογικού Κέντρου Παίδων «Μαριάννα Β. Βαρδινογιάννη – ΕΛΠΙΔΑ» με διευθυντή τον Ευγένιο Γουσέτη έχει αναπτύξει μέθοδο για παρασκευή ειδικών CAR-T λεμφοκυττάρων για θεραπευτική χρήση.
Στόχος η μείωση της τοξικότητας
Η θεραπεία με CAR-T κύτταρα εφαρμόστηκε στην Εμιλι στο πλαίσιο κλινικής δοκιμής η οποία αφορούσε βεβαίως ασθενείς για τους οποίους είχαν εξαντληθεί όλες οι άλλες θεραπευτικές επιλογές. Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι έχουν σταματήσει οι ερευνητικές προσπάθειες ή οι κλινικές δοκιμές ανοσοθεραπειών για το σύνολο των μικρών ογκολογικών ασθενών.
Ο καθηγητής Στιβ Χάνγκερ από το Νοσοκομείο Παίδων της Φιλαδέλφεια μας μίλησε για αυτές. «Οι καρκίνοι της παιδικής ηλικίας αντιμετωπίζονται με φάρμακα τα οποία πρώτα δοκιμάζονται και εγκρίνονται σε ενήλικες. Με τέτοιου είδους φάρμακα, τα οποία είναι πολύ αποτελεσματικά, θεραπεύεται η πλειονότητα των παιδιών. Εκτός όμως από το θέμα της αποτελεσματικότητας, υπάρχει πάντοτε και το θέμα της τοξικότητας. Τα παλιά φάρμακα είναι σχεδιασμένα να σκοτώνουν τα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται γρήγορα. Ετσι μαζί με τα καρκινικά σκοτώνονται και φυσιολογικά κύτταρα. Επιπροσθέτως, ένα παιδί που αντιμετωπίζεται επιτυχώς για καρκίνο στην ηλικία των 3 ή 5 ετών αναμένεται να ζήσει για άλλα 80 χρόνια. Μας ενδιαφέρει λοιπόν να μειώσουμε κατά τα δυνατόν όχι μόνο τις άμεσες παρενέργειες αλλά και τις πιθανές μακροχρόνιες συνέπειες των ογκολογικών φαρμάκων».
Νέες κατηγορίες φαρμάκων
Ο δρ Χάνγκερ εκτιμά ότι δύο νέες κατηγορίες φαρμάκων αλλάζουν ήδη πολλά στη θεραπεία των μικρών (αλλά και των ενηλίκων) ογκολογικών ασθενών. Πρόκειται για τα επονομαζόμενα BiTE (Bispecific T-cell engager) και τα ADCs (Antibody-Drug Conjugates). «Τα πρώτα είναι διπλά εξειδικευμένα αντισώματα τα οποία αναγνωρίζουν τόσο μια πρωτεΐνη στην επιφάνεια των Τ κυττάρων όσο και μια πρωτεΐνη στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων. Ετσι, όταν δοθούν στον ασθενή και αρχίζουν να κυκλοφορούν, τα αντισώματα BiTE διευκολύνουν τα Τ κύτταρα να έρθουν σε επαφή και να σκοτώσουν τα καρκινικά. Και η δεύτερη κατηγορία φαρμάκων είναι αντισώματα που φέρουν έναν χημειοθεραπευτικό παράγοντα. Τα ADC εντοπίζουν και εισέρχονται στα καρκινικά κύτταρα και στη συνέχεια απελευθερώνουν τον χημειοθεραπευτικό παράγοντα, που καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα» μας είπε ο αμερικανός ειδήμων και εξήγησε ότι «και στις δύο αυτές περιπτώσεις φαρμάκων η στόχευση είναι ειδική. Πλήττονται μόνο τα καρκινικά κύτταρα και έτσι μειώνεται η τοξικότητα για τα φυσιολογικά κύτταρα».
Η σημασία του μικροβιώματος
Το πώς ένα παιδί θα βιώσει την αναμφίβολα δύσκολη περίοδο της χορήγησης χημειοθεραπείας έχει να κάνει με πολλές παραμέτρους. Η διατροφή φαίνεται να είναι ένας από αυτούς, μας είπε η ελληνικής καταγωγής διακεκριμένη καθηγήτρια του Πανεπιστημίου Κολούμπια στη Νέα Υόρκη Ελενα Λαδά η οποία εξήγησε ότι «η διατροφή καθορίζει τη σύσταση του μικροβιώματος του εντέρου, δηλαδή του συνόλου των μικροοργανισμών που φιλοξενούνται εκεί και οι οποίοι συμβάλλουν στη διάσπαση και απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών».
Ο ρόλος του μικροβιώματος στην ανθρώπινη υγεία μελετάται εντατικά και ιδιαίτερα στον καρκίνο. Φαίνεται μάλιστα ότι ένα μικροβίωμα σε ανισορροπία έχει σημαντικές επιπτώσεις. Σύμφωνα με την κυρία Λαδά «οι διαταραχές στο μικροβίωμα έχουν συσχετιστεί με κίνδυνο παιδικής λευχαιμίας, αλλά κα με αυξημένες τοξικότητες κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επιπροσθέτως, σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων έχει βρεθεί ότι η υγεία του μικροβιώματος συσχετίζεται με την επιβίωση».
Οπως φαίνεται και όπως προέκυψε και από τις εργασίες του διήμερου συνεδρίου, για να έχει επιτυχή έκβαση η μάχη ενάντια στους παιδικούς καρκίνους, οι επιθέσεις πρέπει να είναι συντονισμένες και από όλα τα μέτωπα.
Στοχευμένες θεραπείες για δύσκολες περιπτώσεις
Ελπίδα για τα παιδιά που εμφανίζουν υποτροπιάζουσες κακοήθειες γέννησε η μελέτη INFORM «INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood» (Εξατομικευμένη θεραπεία για υποτροπιάζουσες κακοήθειες στην παιδική ηλικία).
Η μελέτη είναι ένα πρόγραμμα ιατρικής ακριβείας, στοχευμένης στον καρκίνο της παιδικής και εφηβικής ηλικίας. Συμμετέχουν πάνω από 100 κέντρα από 12 χώρες και έχουν αναλυθεί περισσότερες από 3.000 περιπτώσεις. Προσφέρει ολοκληρωμένους μοριακούς ελέγχους, που περιλαμβάνουν ταυτοποίηση στόχων για εξατομικευμένες θεραπείες, ανάλυση ευαισθησίας καρκινικών κυττάρων στις θεραπείες, ταξινόμηση των όγκων με νεότερες τεχνικές και ανίχνευση συνδρόμων προδιάθεσης για καρκίνο. Τα αποτελέσματα συζητώνται σε ογκολογικά συμβούλια στα οποία συμμετέχουν οι θεράποντες ιατροί, κορυφαίοι παιδο-ογκολόγοι της Γερμανικής Εταιρείας Παιδιατρικής Ογκολογίας Αιματολογίας (GPOH) και αναγνωρισμένοι επιστήμονες στον τομέα της έρευνας του γονιδιώματος.
Οπως αναφέρθηκε στο συνέδριο, η Ελλάδα συμμετείχε στη μελέτη από το 2018 έως το 2023, στο πλαίσιο του προγράμματος συνεργασίας ACCC ανάμεσα στην Πανεπιστημιακή Ογκολογική Αιματολογική Μονάδα (ΠΟΑιΜ) της Α’ Παιδιατρικής Κλινικής, ΕΚΠΑ, με διευθυντή τον καθ. Αντώνη Καττάμη, και το Γερμανικό Κέντρο Ερευνας Kαρκίνου (DKFZ), το οποίο χρηματοδοτήθηκε από το ακαδημαϊκό ίδρυμα Helmholtz Association.
Οπως μας είπε ο κ. Καττάμης, «κατά τη διάρκεια της μελέτης ελέγχθηκαν 111 ασθενείς από όλη την Ελλάδα με υψηλού κινδύνου κακοήθειες. Σε 15 ασθενείς βρέθηκαν σύνδρομα κληρονομικής προδιάθεσης για καρκίνο και προσφέρθηκαν οδηγίες παρακολούθησης τόσο στους ασθενείς όσο και στις οικογένειές τους. Το σπουδαιότερο αποτέλεσμα όμως ήταν η ανεύρεση θεραπευτικών στόχων σε ένα πολύ μεγάλο μέρος των ασθενών, βάσει της οποίας χορηγήθηκε στοχευμένη θεραπεία. Ετσι, τουλάχιστον 6 ασθενείς με δυσμενέστατη πρόγνωση έχουν επιτύχει μακροχρόνια ύφεση, κάτι που θεωρούνταν ανέφικτο πριν από τη μελέτη αυτή. Γίνονται όλες οι δυνατές προσπάθειες για να μπορέσει να συνεχισθεί η οικονομική κάλυψη του προγράμματος μέσω άλλων φορέων και να συνεχισθεί η προσφορά ελπίδας στους μικρούς μας ασθενείς».
Η ταυτότητα του συνεδρίου
- Αφιερωμένο στην αείμνηστη Μαριάννα Β. Βαρδινογιάννη, ιδρύτρια του Σωματείου ΕΛΠΙΔΑ – Σύλλογος Φίλων Παιδιών με καρκίνο ήταν το Διεθνές Ιατρικό Συνέδριο «Χτίζοντας Γέφυρες στην Παιδιατρική Αιματολογία-Ογκολογία» το οποίο έλαβε μέρος σε κεντρικό ξενοδοχείο της Αθήνας την Παρασκευή 19 και το Σάββατο 20 Απριλίου.
- Το συνέδριο, το οποίο τέθηκε υπό την αιγίδα του Υπουργείου Υγείας, διοργανώθηκε σε συνεργασία με την Ελληνική Εταιρεία Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας (ΕΕΠΑΟ) με πρόεδρο την κυρία Σοφία Πολυχρονοπούλου, ενώ υποστηρίχθηκε αποκλειστικά από το Σωματείο «ΕΛΠΙΔΑ».
- Δεκαπέντε καταξιωμένοι γιατροί από το Children’s Hospital of Philadelphia (ΗΠΑ), το Princess Maxima Center for Pediatric Oncology (Ολλανδία), το HOPP Children’s Cancer Center Heidelberg (Γερμανία) και το Hospital SickKids Toronto (Καναδάς) συζήτησαν τις τελευταίες ερευνητικές εξελίξεις και τα θεραπευτικά πρωτόκολλα για τον καρκίνο της παιδικής και εφηβικής ηλικίας με τους έλληνες συναδέλφους τους από την Ογκολογική Μονάδα Παίδων «Μαριάννα Β. Βαρδινογιάννη – ΕΛΠΙΔΑ», με τους οποίους έχουν διαχρονική στενή συνεργασία.
- Τις εργασίες παρακολούθησαν 130 επιστήμονες με φυσική παρουσία και διαδικτυακά περισσότεροι από 200 γιατροί από 15 χώρες: Αλβανία, Βέλγιο, Ελβετία, Ελλάδα, Εσθονία, Ισπανία, Κροατία, Κύπρος, Λετονία, Μάλτα, Ολλανδία, Πολωνία, Πορτογαλία, Ρουμανία, Σλοβακία.
- Στην Επιστημονική Επιτροπή του Διεθνούς Συνεδρίου συμμετείχαν οι διευθυντές των Μονάδων/Τμημάτων της Ογκολογικής Μονάδας: ο καθηγητής ΕΚΠΑ Αντώνης Καττάμης και οι διευθυντές ΕΣΥ Δημήτριος Δογάνης, Ευγένιος Γουσέτης, Βασίλειος Παπαδάκης.
