Εκθεσίωμα: «βαρόμετρο» για την υγεία και τις ασθένειες

Συνηθίζουμε να λέμε ότι «είμαστε αυτό που τρώμε» προκειμένου να δείξουμε πόσο σημαντικός είναι ένας εξωγενής παράγοντας, στη συγκεκριμένη περίπτωση η διατροφή, στην υγεία μας. Η αλήθεια όμως είναι ότι είμαστε αυτό που «υπαγορεύουν» τα γονίδιά μας και μαζί είμαστε… όλα αυτά που τρώμε, που πίνουμε, που εισπνέουμε, που διαπερνούν το δέρμα μας αλλά και αυτά που «γεννούν» οι λοιμώξεις, το μικροβίωμά μας αλλά και το στρες εντός του οργανισμού μας. Διότι δεν είμαστε μόνο τα γονίδιά μας αλλά και ο «διάλογος» των γονιδίων μας με το περιβάλλον στο οποίο ζούμε και αν δεν κατανοήσουμε σε βάθος τους δύο αυτούς «συνομιλητές», αν δεν τους «χαρτογραφήσουμε» σπιθαμή προς σπιθαμή, θα καταλήξουμε σε έναν άγονο «μονόλογο» που θρέφει χρόνιες και σοβαρές νόσους.

Τα τελευταία 20 χρόνια έχουν γίνει τεράστια άλματα στη χαρτογράφηση του ανθρωπίνου γονιδιώματος, ανοίγοντας τον δρόμο για την καλύτερη κατανόηση των γενετικών νοσημάτων αλλά και της μοναδικότητας του καθενός μας στην υγεία και στην ασθένεια.

Ωστόσο για να συμπληρωθεί το «παζλ» λείπει το δεύτερο μεγάλο κομμάτι, η χαρτογράφηση του «εκθεσιώματος» (exposome), των εξωγενών εκείνων παραγόντων που συσσωρεύονται στον ανθρώπινο οργανισμό προκαλώντας βιολογικές επιδράσεις, αναφέρουν ολοένα και περισσότεροι ειδικοί.

Δύο νέες έρευνες: Η ρύπανση του αέρα αυξάνει τον κίνδυνο άνοιας και εγκεφαλικού

Η αλληλεπίδραση των περιβαλλοντικών παραγόντων στους οποίους είμαστε εκτεθειμένοι καθημερινά με το γενετικό μας υπόβαθρο (γονιδίωμα) καθορίζει το είδος των ασθενειών που θα εμφανίσουμε. Οπως εξηγεί ο έλληνας ειδήμων του εκθεσιώματος δρ Κωνσταντίνος Λαζαρίδης, η διεξοδική μελέτη του θα συμβάλει στην πρόληψη αλλά και στη διαχείριση πλήθους νόσων

Μια ζωτική αλληλεπίδραση

Ενας εκ των ειδημόνων που προσπαθούν να ρίξουν φως στο εκθεσίωμα είναι έγκριτος έλληνας επιστήμονας του εξωτερικού, ο καθηγητής Ιατρικής στο Κολέγιο Ιατρικής της Κλινικής Mayo και διευθυντής του Κέντρου Εξατομικευμένης Ιατρικής της Κλινικής Mayo στο Ρότσεστερ της Μινεσότα δρ Κωνσταντίνος Λαζαρίδης. Το ΒΗΜΑ-Science συνάντησε μέσω zoom τον καθηγητή Λαζαρίδη, αυτόν τον «εξερευνητή» του εκθεσιώματος, επ’ αφορμή του 11ου ετήσιου συνεδρίου για την Εξατομικευμένη Ιατρική της Κλινικής Mayo, το οποίο θα διεξαχθεί στις 2 και 3 Νοεμβρίου στο Ρότσεστερ και θα είναι αφιερωμένο στο εκθεσίωμα με συμμετοχή πλήθους σημαντικών ειδικών. Ενα συνέδριο που ο καθηγητής ελπίζει ότι θα βάλει το δικό του λιθαράκι στο να λάβει το εκθεσίωμα τη θέση που του αξίζει στην έρευνα αλλά και στην κλινική πράξη καθώς, σύμφωνα με τα λεγόμενά του, αναμένεται να αλλάξει – σε συνδυασμό με την ολοένα αυξανόμενη γνώση σχετικά με το γονιδίωμα – το τοπίο της εξατομικευμένης ιατρικής συνθέτοντας την ολοκληρωμένη εικόνα σχετικά με το ποιοι είμαστε και πώς και πόσο μας επηρεάζει το περιβάλλον μας.

Θέλοντας να περιγράψει τον ρόλο του εκθεσιώματος ο καθηγητής ξεκίνησε τη συζήτησή μας δίνοντας ένα από τα αγαπημένα του παραδείγματα. Ενα παράδειγμα… καταπράσινο. «Ας σκεφτούμε ένα φυτό. Η υγεία και η μακροζωία του δεν εξαρτώνται αποκλειστικά από το γενετικό υλικό του. Εξαρτώνται επίσης από την ποιότητα του εδάφους στο οποίο βρίσκεται, το πόσο καθαρός είναι ο αέρας που το περιβάλλει, την ποσότητα των χημικών και των φυτοφαρμάκων στα οποία εκτίθεται. Εξαρτώνται ακόμη και από το πώς αυτοί οι εξωγενείς παράγοντες αλληλεπιδρούν με τα βιολογικά χαρακτηριστικά του. Το ίδιο ισχύει και για τους ανθρώπους. Πάρα πολλές φορές οι χρόνιες νόσοι εμφανίζονται όχι μόνο λόγω ενός αιτίου, αλλά λόγω της επαναλαμβανόμενης σωρευτικής έκθεσης σε κάποιους παράγοντες και των βλαβών που υφίσταται ο οργανισμός εξαιτίας τους».

Διευρυμένος ορισμός

Tον όρο εκθεσίωμα πρωτοεισήγαγε το 2005 o δρ Κρίστοφερ Πολ Γουάιλντ, πρώην διευθυντής τoυ Διεθνούς Οργανισμού για την Ερευνα στον Καρκίνο (IARC), προκειμένου να υπογραμμίσει την ανάγκη να υπάρξει ένα «συμπλήρωμα» του γονιδιώματος το οποίο θα αποτυπώνει τον ρόλο του περιβάλλοντος στον κίνδυνο εμφάνισης νόσων και θα παράσχει την ολοκληρωμένη εικόνα των αιτίων που οδηγούν σε ασθένειες. «Αρχικώς ο όρος χρησιμοποιείτο για να καταδείξει τη σωρευτική έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες ενός ατόμου ήδη από τον ενδομήτρια ζωή του. Το 2014 ο όρος αυτός επαναπροσδιορίστηκε από τους Γκάρι Μίλερ και Ντιν Τζόουνς με τους οποίους συνεργάζομαι στενά, προκειμένου να συμπεριλάβει και τη βιολογική απόκριση στην έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες. Είναι σημαντικό ότι σύμφωνα με τον αναθεωρημένο ορισμό του εκθεσιώματος δεν πρέπει να μετράμε έναν προς έναν όλους τους περιβαλλοντικούς παράγοντες στους οποίους εκτίθεται ένα άτομο αλλά τη σωρευτική επίδρασή τους στον ανθρώπινο οργανισμό. Δεν μετρά μόνο η δόση έκθεσης αλλά η βιολογική επίδραση που έχει ο εκάστοτε παράγοντας στον κάθε άνθρωπο, αφού δύο άνθρωποι που θα εκτεθούν στην ίδια δόση ενός χημικού δεν θα έχουν και την ίδια βιολογική απόκριση σε αυτό. Τα εξωγενή χημικά στα οποία εκτίθεται ο καθένας μας προέρχονται από πολλές οδούς όπως ο αέρας, το νερό, οι επιφάνειες, η διατροφή, τα φάρμακα, οι επιλογές του τρόπου ζωής. Υπάρχουν όμως και ενδογενείς πηγές έκθεσης σε χημικά όπως οι φλεγμονές, το οξειδωτικό στρες, οι λοιμώξεις, το μικροβίωμα του εντέρου και η γήρανση» εξήγησε ο δρ Λαζαρίδης.

Ποσοστά με σημασία

Το εκθεσίωμα αποδεικνύεται ότι αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι του παζλ που οδηγεί στην κατανόηση των ανθρώπινων νόσων, υπογράμμισε ο καθηγητής. «Για παράδειγμα, τα γονίδια από μόνα τους δίνουν σήμερα εξήγηση για το 10%-15% των νόσων ενώ η γενετική συμβάλλει στην κατανόηση ποσοστού μικρότερου του 50% του κινδύνου για καρδιοπάθειες, την κύρια αιτία θνησιμότητας σε πολλές χώρες. Μάλιστα η επίδραση των περιβαλλοντικών παραγόντων στον κίνδυνο εμφάνισης νόσων αποτυπώθηκε από το πρόγραμμα για την Παγκόσμια Επιβάρυνση Νόσων (Global Burden of Disease, GBD), το οποίο εκτίμησε το κόστος που έχουν στην υγεία 84 μεταβολικοί, περιβαλλοντικοί, εργασιακοί και συμπεριφορικοί παράγοντες κινδύνου σε 195 χώρες. Αυτό που προέκυψε ήταν ότι αυτοί οι τροποποιήσιμοι παράγοντες συμβάλλουν στο περίπου 60% των θανάτων παγκοσμίως. Από περαιτέρω ανάλυση προέκυψε ότι 9 εκατομμύρια θάνατοι ετησίως (το 16% των θανάτων παγκοσμίως) αποδίδονται μόνο στην έκθεση στη ρύπανση του αέρα, του νερού και του εδάφους. Και είναι αξιοσημείωτο ότι η πραγματική επίδραση του περιβάλλοντος στην εμφάνιση νόσων σε μεγάλο βαθμό υποεκτιμάται από τέτοιες μελέτες καθώς σε αυτές δεν περιλαμβάνονται πολλά από τα γνωστά χημικά που συνδέονται με κινδύνους για την υγεία, γεγονός που μαρτυρεί την ύπαρξη και άλλων παραγόντων του εκθεσιώματος οι οποίοι μας επιβαρύνουν». Αυτή τη στιγμή δεν γνωρίζουμε με ποια ακριβώς νοσήματα συνδέεται το εκθεσίωμα, ο δρ Λαζαρίδης όμως εκτίμησε ότι «πολλά αυτοάνοσα νοσήματα πιθανότατα έχουν σχέση μαζί του. Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι αρκετές μορφές καρκίνου δεν υπήρχαν πριν από τη βιομηχανική επανάσταση, γεγονός που λέει πολλά για την επίδραση της έκθεσης σε χημικά στην υγεία».

Αξιοποιώντας την τεχνολογία

Το εκθεσίωμα φαίνεται να δίνει απαντήσεις σε αναπάντητα επί μακρόν ερωτήματα και σε ό,τι αφορά συγκεκριμένα τις σπάνιες ηπατικές νόσους που αποτελούν το κύριο ερευνητικό ενδιαφέρον του καθηγητή. Οπως μας πληροφόρησε, μελέτη που δημοσίευσε το 2022 με την ομάδα του στην επιθεώρηση «Hepatology Communications» έδειξε ότι χημικά του περιβάλλοντος πιθανότατα συμβάλλουν στην παθογένεια δύο σπάνιων χολοστατικών ηπατοπαθειών και συγκεκριμένα της πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας (PSC) και της πρωτοπαθούς χολικής χολαγγειίτιδας (PBC). «Στη μελέτη αυτή ακολουθήσαμε μία -omics προσέγγιση κάνοντας χρήση των exposomics-metabolomics προκειμένου να αποκαλύψουμε τις πιθανές περιβαλλοντικές επιδράσεις στην εμφάνιση των δύο νόσων. Συγκεκριμένα χρησιμοποιήσαμε φασματομετρία μάζας υψηλής ανάλυσης για να χαρακτηρίσουμε ένα μεγάλο εύρος εξωγενών χημικών αλλά και ενδογενών μεταβολιτών στο πλάσμα του αίματος εθελοντών και να διερευνήσουμε πιθανή σύνδεση με τις νόσους. Καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι ορισμένα χημικά του περιβάλλοντος συμπεριλαμβανομένων των φυτοφαρμάκων και ιδίως ενός μυκητοκτόνου, των προσθέτων των τροφίμων και των εμμενόντων ρυπαντών συνδέονται με την PSC μαρτυρώντας ότι παίζουν ρόλο στην παθογένεσή της. Μάλιστα το μυκητοκτόνο που εντοπίσαμε δεν κυκλοφορεί στις ΗΠΑ αλλά εφαρμόζεται στις μπανάνες σε κάποιες χώρες του εξωτερικού, γεγονός που σημαίνει ότι στον παγκοσμιοποιημένο κόσμο μας ο χημικός κίνδυνος δεν περιορίζεται στα στενά όρια του περιβάλλοντος όπου ζούμε αλλά μπορεί να μας έλθει από οπουδήποτε. Μελέτες του μεταβολώματος έδειξαν αλλαγές σε αμινοξέα, νουκλεοτίδια και σε μεταβολικά μονοπάτια που οδηγούν στην εμφάνιση των νόσων. Η νέα αυτή γνώση, που δεν θα ήταν δυνατή χωρίς τη χρήση προηγμένων τεχνολογιών που έχουμε πλέον στα χέρια μας, ανοίγει καινούργιους δρόμους για τη διάγνωση αλλά και τη θεραπεία των σπάνιων ηπατοπαθειών και όχι μόνο».

Διότι πράγματι τα καινούργια μονοπάτια του εκθεσιώματος θα ήταν απροσπέλαστα χωρίς τις hi-tech προσεγγίσεις. «Οι προσπάθειες που κάνουμε πλέον για τη συστηματική χαρτογράφηση του εκθεσιώματος πατούν επάνω στις εξελίξεις στη φασματομετρία μάζας, στους αισθητήρες, στις φορετές συσκευές, στη βιοστατιστική, στη βιοπληροφορική, στην τεχνητή νοημοσύνη, στα μεγάλα δεδομένα. Τώρα έχουμε πλέον τη δυνατότητα να ανιχνεύσουμε περί τις 100.000 διαφορετικές χημικές δομές σε μια σταγόνα αίματος με κόστος το οποίο είναι αντίστοιχο με εκείνο για την ανάλυση του ανθρωπίνου γονιδιώματος».

Το παρόν και το μέλλον

Ποιο είναι όμως το… εκθεσιωματικό παρόν μας και πώς αναμένεται να διαμορφωθεί το μέλλον μας σε ό,τι αφορά την ανάλυση των χημικών παραγόντων που επιδρούν στην υγεία μας; Οπως εξήγησε ο καθηγητής, «αυτή τη στιγμή αναλύουμε σε βιολογικά δείγματα έναν συγκεκριμένο αριθμό χημικών που είναι γνωστό ότι μπορεί να συνδέονται με νόσους, όπως για παράδειγμα κάποια φυτοφάρμακα. Οσο περισσότερη γνώση αποκτούμε βέβαια σχετικά με τα χημικά και την αλληλεπίδρασή τους με τον ανθρώπινο οργανισμό τόσο η… χημική λίστα προς διερεύνηση θα μεγαλώνει. Εκτιμώ ότι θα φθάσουμε σε ένα μέλλον στο οποίο θα γίνεται γονιδιακή ανάλυση σε κάθε άτομο και συγχρόνως σε βιολογικό δείγμα του θα αναλύεται το εκθεσίωμά του, έτσι ώστε μέσα από τον συγκερασμό των γενετικών και περιβαλλοντικών δεδομένων να έχουμε πλήρη εικόνα για την αλληλεπίδραση γονιδίων και περιβάλλοντος και να μπορούμε να προχωρούμε σε εξειδικευμένες προληπτικές αλλά και θεραπευτικές στρατηγικές».

Το όραμα του δρος Λαζαρίδη σε ό,τι αφορά το Κέντρο Εξατομικευμένης Ιατρικής της Κλινικής Mayo είναι σε μόλις οκτώ χρόνια από σήμερα, το 2030, η γονιδιωματική να έχει εισαχθεί πλήρως στην κλινική πράξη με αλληλούχηση του γονιδιώματος του κάθε ασθενούς και συγχρόνως να γίνεται ανάλυση και του εκθεσιώματός του. «Η ανάλυση αυτή θα επιτρέψει να δρούμε και προληπτικά. Για παράδειγμα, θα μπορούμε να λέμε σε κάποιο άτομο ότι έχει εκτεθεί σε κάποιο χημικό που το επιβαρύνει ίσως μέσω μιας «αθώας» πηγής όπως κάποια τροφή ή κάποιο καλλυντικό και έτσι με μια μικρή τροποποίηση στον τρόπο ζωής του να σταματά την έκθεση στο χημικό αυτό και να προλαμβάνει την περαιτέρω επιβάρυνση του οργανισμού του. Ακόμη όμως και σε διαγνωσμένες νόσους εκτιμούμε ότι η περαιτέρω αποφυγή έκθεσης σε κάποιον χημικό παράγοντα του περιβάλλοντος που επιβαρύνει τον οργανισμό ή η απομάκρυνσή του από το σώμα (με φάρμακα ή άλλες προσεγγίσεις) θα μπορούσε να οδηγήσει ακόμη και σε βελτίωση του εκάστοτε νοσήματος».

Μέχρι να φθάσει όμως αυτό το όχι τόσο μακρινό μέλλον τι θα συμβούλευε ο καθηγητής τον καθέναν μας που θέλοντας και μη εκτίθεται σε πλήθος διαφορετικών χημικών 24 ώρες το 24ωρο; «Η συμβουλή μου είναι να επικρατεί η κοινή λογική. Υπάρχουν ήδη γνωστά χημικά τα οποία ξέρουμε ότι επιβαρύνουν τον οργανισμό και αυτά θα πρέπει να αποφεύγουμε. Δεν είναι μόνο ο καπνός του τσιγάρου ή η ρύπανση του περιβάλλοντος. Οταν ψωνίζουμε τρόφιμα είναι καλό να κοιτάζουμε τα «ψιλά γράμματα» των συσκευασιών. Θα ήταν καλό να εστιάσουμε κατά το δυνατόν σε βιολογικά προϊόντα, να επιλέγουμε προϊόντα που έχουν τους λιγότερους δυνατούς χημικούς τρόπους επεξεργασίας. Πρέπει να γίνουμε πιο «υποψιασμένοι» καταναλωτές. Οι οδοί της έκθεσης βέβαια σε χημικά είναι πολλαπλές αλλά πρέπει να φροντίζουμε να ελέγχουμε όσο περισσότερες από αυτές μπορούμε».

Κλείνοντας ο δρ Λαζαρίδης τόνισε ότι πρέπει όλοι να λάβουμε υπόψη μας πως – όπως έλεγε ο μέντοράς του δρ Φράνσις Κόλινς, πρωτεργάτης στην αποκωδικοποίηση του ανθρωπίνου γονιδιώματος – τα γονίδιά μας είναι το «όπλο» που σχετίζεται με νόσους, ωστόσο το εκθεσίωμα είναι η «σκανδάλη» που το κάνει να πυροβολεί. Η νέα εποχή που ανατέλλει λοιπόν σε ό,τι αφορά τη μελέτη του εκθεσιώματος δεν μπορεί παρά να οδηγήσει σε ένα καλύτερο μέλλον χωρίς… πυροβολισμούς (κάποιες φορές θανάσιμους) για εκατομμύρια ανθρώπους.

Ποιος είναι ο καθηγητής Κωνσταντίνος Λαζαρίδης

Ο ειδικός στη Γαστρεντερολογία και στην Ηπατολογία δρ Κωνσταντίνος Λαζαρίδης γεννήθηκε στη Θεσσαλονίκη και σπούδασε Ιατρική στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων – σήμερα, παρότι λείπει ήδη δεκαετίες από την Ελλάδα, συνεχίζει να επισκέπτεται την πατρίδα του κάθε χρόνο. Εκπαιδεύθηκε στην Παθολογία και στη Γαστρεντερολογία στην Κλινική Mayo ενώ εργάστηκε επάνω στη Γονιδιωματική ως συνεργάτης του δρος Φράνσις Κόλινς, πρώην διευθυντή του Εθνικού Ερευνητικού Ινστιτούτου για την Ερευνα στο Γονιδίωμα και των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας των ΗΠΑ, που έπαιξε καταλυτικό ρόλο στην αποκωδικοποίηση του ανθρωπίνου γονιδιώματος – τα τελευταία 20 έτη ο έλληνας καθηγητής επικεντρώνεται στη γονιδιωματική και στη σύνδεσή της με νόσους. Ο δρ Λαζαρίδης θεωρείται ηγέτης παγκοσμίως στο πεδίο των χρόνιων σπάνιων ηπατικών νοσημάτων και συγκεκριμένα δύο χρόνιων χολοστατικών νόσων, της πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας και της πρωτοπαθούς χολικής χολαγγειίτιδας – από το 2003 είναι ο πρώτος ερευνητής σε δύο εθνικά κονσόρτσια με χρηματοδότηση των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας των ΗΠΑ για τη μελέτη ασθενών με αυτές τις νόσους. Είναι ο εμπνευστής και «αρχιτέκτονας» του Κέντρου Εξατομικευμένης Ιατρικής στην Κλινική Mayo καθώς και του Προγράμματος για τις Σπάνιες και Αδιάγνωστες Νόσους και αποτελεί τον κύριο ερευνητή της μελέτης Tapestry, στο πλαίσιο της οποίας έχει ήδη αλληλουχηθεί το εξονίωμα (αποτελεί περίπου το 1,5% του γονιδιώματος και είναι αυτό που αφορά τα γονίδια που μεταγράφουν τις γενετικές πληροφορίες στο mRNA, το οποίο στη συνέχεια τις «μεταφράζει» σε πρωτεΐνες) περισσοτέρων από 67.000 ενηλίκων ασθενών της Κλινικής Mayo.