Τεστ αίματος για την Αλτσχάιμερ εν όψει

«Οταν το αουτσάιντερ γίνεται πρωταγωνιστής». Κάπως έτσι θα μπορούσαμε να χαρακτηρίσουμε την ουσία του σημερινού άρθρου που αφορά μια νέα μέθοδο η οποία δείχνει να έχει πολύ ζουμί ενάντια στις νευροεκφυλιστικές νόσους (και όχι μόνο). Το αουτσάιντερ λοιπόν το λένε «εξώσωμα» και μπορεί να σας φαίνεται ως κάτι… εξωτικό αλλά δεν είναι: τα εξωσώματα είναι μικροσκοπικά σωματίδια τα οποία απελευθερώνονται από όλα τα κύτταρά μας και εντοπίζονται στα βιολογικά υγρά του σώματός μας. Κοινώς εξωσώματα διαθέτουμε όλοι και κυκλοφορούν εντός μας. Επί μακρόν όμως τα εξωκυτταρικά αυτά κυστίδια ήταν παραγκωνισμένα από τους ειδικούς που θεωρούσαν ότι αποτελούν θραύσματα κυττάρων και δη ερυθροκυττάρων και αιμοπεταλίων χωρίς κάποιο ιδιαίτερο (επιστημονικό) ενδιαφέρον. Τα τελευταία χρόνια όμως τα αουτσάιντερ έχουν αρχίσει να μετατρέπονται σε πρωταγωνιστές σε ό,τι αφορά την πρόγνωση, τη διάγνωση αλλά και τη θεραπευτική προσέγγιση πλήθους νόσων, από τον καρκίνο ως τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα. Σε αυτά τα τελευταία επικεντρώνει την έρευνά του ένας διαπρεπής έλληνας αναπληρωτής καθηγητής Νευρολογίας στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins και νευροεπιστήμονας του Εθνικού Ινστιτούτου Γήρανσης των ΗΠΑ (National Institute on Aging), το οποίο αποτελεί ένα εκ των αμερικανικών Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας, ο κ. Δημήτρης Καπόγιαννης. Και με «εργαλείο» του τα εξωσώματα πιστεύει ότι θα καταφέρει στα χρόνια που έρχονται να προσφέρει πρόγνωση των νευροεκφυλιστικών νόσων όπως η Αλτσχάιμερ και η Πάρκινσον πολλά χρόνια προτού αυτές εκδηλωθούν, μέσω ενός τεστ αίματος. Τα μέχρι στιγμής αποτελέσματα των ερευνών του αποδεικνύουν πάντως ότι η υπόθεση έχει πράγματι πολύ… ζουμί.

Το ερευνητικό έργο του επάνω στα εξωσώματα και τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα παρουσίασε προσφάτως ο κ. Καπόγιαννης κατά τη διάρκεια του 3ου Διεθνούς Συνεδρίου για τη Γενετική, Γηριατρική και την Ερευνα Νευροεκφυλιστικών Νόσων «GeNeDis 2018», το οποίο έλαβε χώρα στο Τορόντο του Καναδά από τις 25 ως τις 28 Οκτωβρίου (σημειώνεται ότι το συνέδριο αυτό έχει έντονο ελληνικό χρώμα αφού διοργανώνεται από το Εργαστήριο Βιοπληροφορικής και Ανθρώπινης Ηλεκτροφυσιολογίας του Τμήματος Πληροφορικής του Ιονίου Πανεπιστημίου σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο Wilfrid Laurier στον Καναδά και το Ινστιτούτο Fields). Παράλληλα ο έλληνας ερευνητής έχει αρκετά σημαντικά αποτελέσματα που έχουν γεννηθεί μέσα από αυτό το άκρως ενδιαφέρον ερευνητικό έργο και τα οποία βρίσκονται υπό δημοσίευση σε έγκριτες επιθεωρήσεις, όπως ανέφερε στο «Βήμα».

Για να φθάσουμε όμως στις δημοσιεύσεις υπάρχει μια ολόκληρη φιλοσοφία και σκληρή ερευνητική δουλειά πίσω από τα εξωσώματα, την οποία ο κ. Καπόγιαννης «ξετύλιξε» κατά τη συζήτησή μας, συστήνοντάς τα ουσιαστικώς σε όλους εμάς τους κοινούς θνητούς και παρουσιάζοντας τα όσα, όπως όλα δείχνουν, μπορούν να μας προσφέρουν. Ας αρχίσουμε λοιπόν από τις βασικές συστάσεις: «Η ύπαρξη των εξωσωμάτων είναι γνωστή εδώ και δεκαετίες, ωστόσο αυτός ο πληθυσμός σωματιδίων που ανιχνεύονται στο αίμα και σε άλλα βιολογικά υγρά δεν εθεωρείτο ιδιαίτερου ενδιαφέροντος από τους επιστήμονες οι οποίοι πίστευαν ότι πρόκειται για θραύσματα ερυθροκυττάρων και αιμοπεταλίων. Τα τελευταία 10-15 χρόνια φάνηκε ότι τα εξωσώματα προέρχονται από διάφορους τύπους κυττάρων, μεταξύ των οποίων και τα νευρικά κύτταρα. Ετσι άρχισαν αρκετοί ερευνητές να ασχολούνται περισσότερο μαζί τους. Το κύριο σκεπτικό των υπέρμαχων των εξωσωμάτων ήταν ότι αφού μιλούμε για θραύσματα πολλών κυτταρικών τύπων, ορισμένοι εκ των οποίων μάλιστα δεν είναι δυνατόν να προσεγγιστούν εύκολα, ίσως τα εξωσώματα μπορούν να προσφέρουν μια μοναδική ευκαιρία ανάπτυξης «υγρής βιοψίας»».

Ετσι άρχισε να αλλάζει το τοπίο ως προς τα επί μακρόν «παραμελημένα» εξωσώματα. «Τα εξωσώματα βρίσκονται πλέον ολοένα και περισσότερο στο επίκεντρο συνεδρίων και δημοσιεύσεων» σημειώνει ο κ. Καπόγιαννης και συμπληρώνει: «Δίνουν κατ’ αρχάς πολλές υποσχέσεις σε ό,τι αφορά τον καρκίνο, αφού μέσω αυτών των σωματιδίων που κυκλοφορούν στο αίμα ελπίζεται ότι οι γιατροί θα μπορούν εκτός από το να διαγιγνώσκουν, να βλέπουν τις υποτροπές αλλά και τις μεταστάσεις της νόσου. Δείχνουν όμως και δυναμική σε ό,τι αφορά τις θεραπευτικές εφαρμογές. Εκτιμάται ότι με κάποια τροποποίηση τα εξωσώματα μπορούν να μετατραπούν σε συστήματα μεταφοράς φαρμάκων προς τα κύτταρα από τα οποία προέρχονται. Και αυτό διότι φέρουν επάνω τους ειδικούς δείκτες που διευκολύνουν την πρόσληψή τους από τα κύτταρα τα οποία είναι το «σπίτι» τους – κάτι σαν τον ταχυδρομικό κώδικα που δείχνει την «ταχυδρομική διεύθυνση» προς την οποία πρέπει να ταξιδέψει το «δέμα» για να φθάσει στον προορισμό του».

Τα… άχρηστα εξωσώματα λοιπόν με τις πολλές εν δυνάμει άκρως πολύτιμες χρήσεις. Μια τέτοια πολυτιμότατη χρήση αφορά την αποκωδικοποίηση των παθολογιών του εγκεφάλου με την οποία ασχολείται ο έλληνας ερευνητής και η ομάδα του. «Στο εργαστήριό μου έχουμε καταφέρει να απομονώσουμε εξωσώματα τα οποία προέρχονται από νευρικά κύτταρα καθώς και από αστροκύτταρα. Τα αστροκύτταρα αποτελούν την πλειονότητα των κυττάρων του εγκεφάλου: είναι κύτταρα υποστηρικτικά των νευρώνων, τα οποία επίσης ήταν παραγκωνισμένα επί μακρόν. Τις τελευταίες δεκαετίες όμως αποδείχθηκε ότι τα αστροκύτταρα δεν είναι δευτεραγωνιστές αλλά παίζουν κεντρικό ρόλο στα νευροεκφυλιστικά νοσήματα όπως η Αλτσχάιμερ και η Πάρκινσον αλλά και στα εγκεφαλικά επεισόδια. Με ποιον τρόπο; Τα συγκεκριμένα κύτταρα συμμετέχουν μαζί με έναν άλλο πληθυσμό νευρικών κυττάρων, τα μικρογλοία, στη νευρική φλεγμονή η οποία προκαλείται με αρχική αποστολή την επιδιόρθωση βλαβών του εγκεφάλου. Τελικώς όμως η θετική αυτή διεργασία γίνεται κάποια στιγμή επιβλαβής για τον εγκέφαλο» εξηγεί ο κ. Καπόγιαννης.

Ο έλληνας ερευνητής λοιπόν που προσφέρει… πρωταγωνιστικό ρόλο σε όλους τους «κομπάρσους» της επιστήμης (και ως φαίνεται ορθώς πράττει) είναι εκείνος που πρώτος στο εργαστήριό του χρησιμοποίησε την τεχνική απομόνωσης των νευρικών και αστροκυτταρικών εξωσωμάτων. «Η τεχνική είναι απλή σε ό,τι αφορά τον ασθενή αλλά περίπλοκη σε ό,τι αφορά τη διεργασία που λαμβάνει χώρα στο εργαστήριο – για τον λόγο αυτόν και η διαδικασία απαιτεί περίπου ανάλυση τριών ημερών ανά δείγμα. Σε ό,τι αφορά τους ασθενείς γίνεται μια απλή λήψη αίματος. Στο εργαστήριο κάνουμε φυγοκέντρηση με χρήση ενός ειδικού υγρού που βοηθά την καθίζηση των εξωσωμάτων. Απομονώνουμε όλα τα εξωσώματα του δείγματος και με χρήση ειδικών αντισωμάτων τα οποία δεσμεύουν συγκεκριμένα εξωσώματα τα οποία φέρουν νευρικούς δείκτες καταλήγουμε στον υποπληθυσμό που μας ενδιαφέρει. Μετά διασπάμε τα εξωσώματα, λύουμε την ανθεκτική μεμβράνη που τα προστατεύει και μετρούμε συγκεκριμένους δείκτες οι οποίοι συνδέονται με τη νόσο που μελετούμε – στην περίπτωσή μας ο κύριος όγκος των μελετών μας αφορά τη νόσο Αλτσχάιμερ».

Η ερευνητική ομάδα του κ. Καπόγιαννη έχει διαπιστώσει ότι στο εσωτερικό των εξωσωμάτων κρύβονται σημαντικοί βιοδείκτες που μαρτυρούν ύπαρξη Αλτσχάιμερ, όπως βιοδείκτες παθολογίας της πρωτεΐνης tau (p181-tau) αλλά και βιοδείκτες που μαρτυρούν αντίσταση στην εγκεφαλική ινσουλίνη (όπως το pSer312-IRS1). Οι δείκτες αυτοί έχουν μελετηθεί ενδελεχώς από την ερευνητική ομάδα. «Σε περισσότερες από δέκα δημοσιευμένες μελέτες μας συγκρίναμε ασθενείς που είχαν διαγνωστεί με Αλτσχάιμερ με υγιή άτομα. Οι μελέτες αυτές ήταν σχετικά μικρές αλλά επιβεβαίωσαν τη δυναμική των βιοδεικτών μας. Τώρα όμως, όπως ανακοίνωσα και στο συνέδριο GeNeDis, κάναμε για πρώτη φορά ένα σημαντικό βήμα προόδου προς την προκλινική διάγνωση της Αλτσχάιμερ μέσω των εξωσωμάτων εξετάζοντας έναν μεγάλο αριθμό δειγμάτων. Μάλιστα η σχετική μελέτη είναι υπό δημοσίευση σε πολύ μεγάλη επιθεώρηση Νευρολογίας». Σε τι συνίστατο αυτή η μελέτη; Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν υλικό από τις τράπεζες δειγμάτων της BLSA (Baltimore Longitudinal Study on Aging) –  πρόκειται για μια μακροχρόνια προοπτική μελέτη σχετικά με τη γήρανση του πληθυσμού. Η συγκεκριμένη μελέτη «τρέχει» από το 1958. Σε αυτήν εντάσσονται υγιή άτομα τα οποία ανά τακτά χρονικά διαστήματα δίνουν δείγμα αίματος ενώ υποβάλλονται και σε διαφορετικά τεστ, όπως τεστ μνήμης, καρδιακής λειτουργίας ή δοκιμασίες κοπώσεως. Ορισμένοι από τους συμμετέχοντες ανέπτυξαν κάποια στιγμή Αλτσχάιμερ. «Τέτοιες μεγάλες προοπτικές μελέτες μάς δίνουν τη δυνατότητα να πάμε πίσω στον χρόνο και να έχουμε πρόσβαση στα δείγματα αίματος των ασθενών προτού όμως ασθενήσουν. Αυτό ακριβώς πράξαμε» περιγράφει ο καθηγητής. Οι επιστήμονες ανέλυσαν 931 δείγματα πλάσματος αίματος από 138 άτομα που τη στιγμή της λήψης του δείγματος είχαν φυσιολογική γνωστική λειτουργία αλλά ανέπτυξαν Αλτσχάιμερ μέσα στα επόμενα 4 χρόνια κατά μέσο όρο και τα συνέκριναν με δείγματα αίματος 233 ατόμων ίδιου φύλου και ηλικίας που δεν εμφάνισαν τη νόσο. «Απομονώσαμε εξωσώματα από τα δείγματα και είδαμε σημαντικές διαφορές σε αυτά μεταξύ των ατόμων που ανέπτυξαν Αλτσχάιμερ και εκείνων που δεν ανέπτυξαν την ασθένεια. Τα δείγματα των ατόμων που παρουσίασαν Αλτσχάιμερ εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα των βιοδεικτών παθολογίας tau όπως το p181-tau αλλά και βιοδεικτών που μαρτυρούν αντίσταση στην εγκεφαλική ινσουλίνη, όπως το pSer312-IRS1 στα εξωσώματα του πλάσματος του αίματος. Το στατιστικό μοντέλο που συνδυάζει τις μεταβολές στους βιοδείκτες των εξωσωμάτων επέτυχε ακρίβεια άνω του 90% στην πρόβλεψη της νόσου και ανοίγει τον δρόμο, σε βάθος χρόνου, για την ανάπτυξη ενός τεστ αίματος που θα επιτρέπει προκλινική διάγνωση».

Σε αυτή τη φάση, όπως διαβάσατε, η τεχνική επέτρεψε τον εντοπισμό της Αλτσχάιμερ περί τα τέσσερα έτη νωρίτερα. Στόχος βέβαια της ομάδας είναι τα τέσσερα έτη να γίνουν πολύ περισσότερα, «ακόμη και δεκαετίες, αν αυτό είναι δυνατόν», όπως μας αναφέρει ο κ. Καπόγιαννης. «Στο πλαίσιο αυτό ξεκινούμε στο προσεχές διάστημα μελέτη σε άτομα που βρίσκονται στη δεκαετία των 50 ετών και αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο για Αλτσχάιμερ λόγω ισχυρού οικογενειακού ιστορικού. Θα προσπαθήσουμε να δούμε πόσο πρώιμη προκλινική διάγνωση θα μπορέσουμε να επιτύχουμε με χρήση των εξωσωμάτων».

Παράλληλα οι ερευνητές μελετούν τώρα ακόμη πιο συγκεκριμένες κατηγορίες νευρώνων καθώς και τα ολιγοδενδροκύτταρα που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή μυελίνης, του προστατευτικού περιβλήματος των νευρώνων, ώστε να εξαγάγουν όσο περισσότερους και πιο εξειδικευμένους βιοδείκτες μπορούν. «Οσο πιο συγκεκριμένοι είναι οι υποπληθυσμοί εξωσωμάτων που θα εντοπίσουμε τόσο πιο πολύ θα καταφέρουμε να κυκλώσουμε την Αλτσχάιμερ αλλά και οποιαδήποτε άλλη νευροεκφυλιστική νόσο» λέει ο ερευνητής. Στόχος όλης αυτής της προσπάθειας είναι να «κυκλώνονται» τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα όσο πιο νωρίς γίνεται, προτού προκαλέσουν μη αναστρέψιμες βλάβες. Μάλιστα, ο κ. Καπόγιαννης σημειώνει ότι πιθανότατα δεν έχουμε καταφέρει μέχρι τώρα μια σημαντική νίκη ενάντια στην Αλτσχάιμερ, καθώς η νόσος διαγιγνώσκεται αργά όταν πλέον οι βλάβες του εγκεφάλου είναι πολύ εκτεταμένες. «Οταν έχουν εκδηλωθεί πια τα συμπτώματα, ο εγκέφαλος έχει υποστεί τεράστια ζημιά. Η διαδικασία του νευροεκφυλισμού έχει ξεκινήσει πολλά χρόνια πριν και καθόλη αυτή τη διαδικασία ο εγκέφαλος έχει προσπαθήσει επανειλημμένως να επιδιορθώσει τις βλάβες που υφίσταται προκειμένου να διατηρήσει την ομοιόσταση, την ισορροπία του. Ωστόσο κάποια στιγμή οι ομοιοστατικές αυτές αντιδράσεις γίνονται επιβλαβείς. Οταν ο ασθενής φθάνει στον γιατρό συνήθως είναι σαν να έχει έναν καρκίνο τελικού σταδίου. Για αυτό παλεύουμε για την προκλινική διάγνωση ώστε να μπορούμε να παρέμβουμε αποτελεσματικά προτού επικρατήσει χάος στον εγκέφαλο».

Αν αυτή η πάλη, αυτή η μάχη βρει τελικά τον νικητή της στο πρόσωπο των επιστημόνων, αν τα εξωσώματα γίνουν μια μέρα πράγματι οι πρωταγωνιστές της πρόγνωσης της Αλτσχάιμερ (μεταξύ άλλων νόσων), πώς φαντάζεται ο κ. Καπόγιαννης ότι θα γίνεται η χρήση ενός τέτοιου προγνωστικού «όπλου», με δεδομένο μάλιστα ότι μιλούμε για μια νόσο για την οποία δεν υπάρχουν – τουλάχιστον αυτή τη στιγμή – αποτελεσματικές θεραπείες; «Εκτιμώ ότι σε πρώτη φάση θα μπορεί να διεξάγεται η εξέταση, το τεστ αίματος, σε άτομα π.χ. 50 ετών και άνω και όσα εξ αυτών εμφανίζουν παθολογικές τιμές βιοδεικτών θα λαμβάνουν κάποιο φάρμακο που αφορά τα πρώτα στάδια της νόσου – αυτό βεβαίως προϋποθέτει ότι στα χρόνια που έρχονται θα έχουμε στα χέρια μας τέτοια φάρμακα. Ισως βέβαια αυτό να είναι και το «κλειδί», ότι δηλαδή σήμερα χορηγούμε τις υπάρχουσες θεραπείες όταν η νόσος βρίσκεται σε πολύ προχωρημένο στάδιο αφού τότε γίνεται η διάγνωσή της, με συνέπεια να μην είναι αποτελεσματικές. Μπορεί λοιπόν η χορήγηση πολύ νωρίτερα να έχει οφέλη, αλλά κάτι τέτοιο μένει να αποδειχθεί». Σε δεύτερη φάση, κατά τον έλληνα καθηγητή, ένα τέτοιο τεστ αίματος θα μπορεί να διεξάγεται στον γενικό πληθυσμό. «Το πρότυπο είναι αυτό που αφορά τη σχέση της χοληστερόλης με την καρδιακή νόσο. Διεξάγεται εξέταση για τα επίπεδα της χοληστερόλης και αν αυτά είναι υψηλά το άτομο ξεκινά μια αγωγή με στατίνες προκειμένου να προλάβει ένα ενδεχόμενο καρδιαγγειακό επεισόδιο. Κάπως έτσι πιστεύω ότι θα ακολουθείται κάποτε και η προληπτική στρατηγική για την Αλτσχάιμερ».

Για να εφαρμοστούν βέβαια τέτοιου είδους προληπτικές στρατηγικές είναι βασικό να τις «αντέχουν» τα συστήματα υγείας. Μήπως τα πολύτιμα, όπως όλα δείχνουν εξωσώματα, παραείναι… πολύτιμα για χρήση σε ευρεία κλίμακα; «Πράγματι, το κόστος σήμερα είναι υψηλό σε ό,τι αφορά την απομόνωση και την ανάλυση των εξωσωμάτων. Και τούτο διότι η μεθοδολογία δεν είναι αυτοματοποιημένη αλλά εναπόκειται στην εξειδίκευση του χρήστη – κάτι τέτοιο απαγορεύει το να μετατραπεί το τεστ αυτό σε ένα τεστ ρουτίνας. Ωστόσο αυτή τη στιγμή πολλές εταιρείες μελετούν την ανάπτυξη αυτοματοποιημένων διαδικασιών και κάποια ημέρα η απομόνωση και ανάλυση των εξωσωμάτων πιστεύω ότι θα γίνεται σε όλα τα εργαστήρια του κόσμου» καταλήγει ο κ. Καπόγιαννης. Μακάρι τα αουτσάιντερ εξωσώματα να «εκθρονίσουν» στο μέλλον την Αλτσχάιμερ η οποία σήμερα γίνεται (δυστυχώς) κάποια στιγμή η «πρωταγωνίστρια» στο έργο της ζωής πολλών ανθρώπων στερώντας τους το ίδιο το σενάριο της ύπαρξής τους…

Τα εξωσώματα δεν εμπλέκονται, όπως είδατε, μόνο στη νόσο Αλτσχάιμερ. Βάζουν την «υπογραφή» τους σε πολλές άλλες νόσους, μεταξύ των οποίων ένα έτερο νευροεκφυλιστικό νόσημα, η νόσος του Πάρκινσον. Στο πρόσφατο συνέδριο «GeNeDis 2018» στο Τορόντο ο κ. Δημήτρης Καπόγιαννης παρουσίασε μια δεύτερη μελέτη που βρίσκεται υπό δημοσίευση σε έγκριτη επιθεώρηση Νευρολογίας και η οποία έδειξε πόσο χρήσιμη μπορεί να είναι η ανάλυση βιοδεικτών των εξωσωμάτων στη νόσο του Πάρκινσον. Συγκεκριμένα, όπως εξήγησε ο ερευνητής στο «Βήμα», «η μελέτη διεξήχθη σε συνεργασία με συναδέλφους του University College του Λονδίνου και βασίστηκε σε μια διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή των επιστημόνων του University College σχετικά με την εξενατίδη, ένα αντιδιαβητικό φάρμακο, σε 60 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Τα αποτελέσματα της δοκιμής αυτής δημοσιεύθηκαν μάλιστα πρόσφατα στην ιατρική επιθεώρηση “The Lancet” προκαλώντας αίσθηση». Για ποιον λόγο δοκιμάστηκε ένα αντιδιαβητικό φάρμακο ενάντια στην Πάρκινσον, θα αναρωτιόταν και ευλόγως κάποιος. «Η αντίσταση στην ινσουλίνη θεωρείται προδιαθεσιακός παράγοντας για νευροεκφυλιστικά νοσήματα ενώ από τη βιβλιογραφία προκύπτει εκτενώς η νευροπροστατευτική δράση της εξενατίδης. Ετσι αποφασίστηκε να δοκιμαστεί το φάρμακο αυτό στην Πάρκινσον» απαντά ο καθηγητής. Οι ερευνητές του University College απέστειλαν δείγματα αίματος στην ομάδα του κ. Καπόγιαννη τα οποία ελήφθησαν από τους ασθενείς πριν και μετά τη λήψη της αντιδιαβητικής θεραπείας. «Απομονώσαμε και αναλύσαμε τα εξωσώματα στα δείγματα αίματος και διαπιστώσαμε ότι οι ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο παρουσίασαν σημαντικές μεταβολές στα νευρωνικά τους εξωσώματα οι οποίες υποδήλωναν αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη. Αυτό σημαίνει ότι οι βιοδείκτες ανταποκρίνονταν στην πειραματική θεραπεία. Με τη χρήση του φαρμάκου φάνηκε ότι οι ασθενείς με Πάρκινσον παρουσίαζαν βελτίωση τόσο κλινικά όσο και σε επίπεδο βιοδεικτών. Βέβαια η μελέτη ήταν σχετικά μικρή και απαιτούνται μεγαλύτερες ώστε να επιβεβαιωθούν τα καλά αυτά αποτελέσματα».