Τα εμβόλια mRNA που απέδειξαν την αξία τους κατά της Covid έρχονται να βοηθήσουν τους καρκινοπαθείς. Με μια σειρά από εμβόλια mRNA για τον καρκίνο που βρίσκονται τώρα σε δοκιμές, ένα ερώτημα που προκύπτει είναι τι μπορούν να προσθέσουν αυτές οι προσεγγίσεις στις υπάρχουσες θεραπευτικές στρατηγικές. Τα εμβόλια mRNA χρησιμοποιήθηκαν παγκόσμια στον αγώνα κατά της πανδημίας. Μέχρι τον Απρίλιο του 2022, περισσότερες από 750 εκατομμύρια δόσεις τέτοιων εμβολίων είχαν χορηγηθεί στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ενωσης. Ομως, η τεχνολογία mRNA ήδη δοκιμαζόταν στα εργαστήρια για χρήση κατά του καρκίνου, με στόχο την εκπαίδευση και την ενίσχυση της ικανότητας του ανοσοποιητικού συστήματος του ιδίου του ασθενούς να αναγνωρίζει αντιγόνα του όγκου και να επιτίθεται στα καρκινικά κύτταρα. Η έρευνα από πολύ παλαιότερα είχε επικεντρωθεί στην ανάπτυξηm RNA θεραπειών για το μελάνωμα, τον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, για τον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, τον καρκίνο του πνεύμονα, κ.λπ. Η στρατηγική αυτή έχει σημασία τόσο στη θεραπεία της ενεργού νόσου καθώς και στην επικουρική θεραπεία.

Συρρίκνωση βλαβών και πρόληψη

Αυτή τη στιγμή, τα εμβόλια mRNA στην ογκολογία αναπτύσσονται κλινικά σε δύο πεδία: στη συρρίκνωση τωνυπαρχουσών βλαβών σε εξαιρετικά ανοσογονικούς όγκους, και στην πρόληψη των υποτροπών σε ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο. Σε αυτή την επικουρική κατάσταση, η αρχή είναι παρόμοια με τον τρόπο λειτουργίας των εμβολίων για την Covid, δηλαδή εισέρχεται ένας ιός και το ανοσοποιητικό σύστημα είναι έτοιμο να τον εξοντώσει. Στην ογκολογική κατάσταση, η ασθένεια επανεμφανίζεται αλλά τώρα το εμβόλιο έχει στόχο να εκπαιδεύσει το ανοσοποιητικό σύστημα για αυτή την κατάσταση, ώστε να αναγνωρίζει και να καταπολεμά τα καρκινικά κύτταρα. Γιατί όμως τα mRNA εμβόλια για την Covid ή για τον ιό RSV αναπτύχθηκαν πολύ γρήγορα ενώ τα αντίστοιχα για τον καρκίνο παίρνουν περισσότερο χρόνο; Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι υπάρχει μια μεγάλη διαφορά μεταξύ της πρόκλησης αποτελεσματικής ανταπόκρισης εναντίον ενός ιού και να γίνει το ίδιο κατά των καρκινικών κυττάρων. Τα παθογόνα μεταφέρουν αντιγόνα που είναι ξένα για τον ανθρώπινο οργανισμό και το ανοσοποιητικό σύστημα εξελίχθηκε κατά τη διάρκεια εκατομμυρίων ετών για τον γρήγορο εντοπισμό και την εξάλειψή τους. Τα καρκινικά κύτταρα, από την άλλη πλευρά, μεγαλώνουν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και έχουν εξελικτικούς μηχανισμούς για να αποφεύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Είναι πιο δύσκολο να προκληθεί ανταπόκριση σε ένα πολύ ανοσοκατασταλτικό περιβάλλον όπως είναισυχνά αυτό του καρκίνου. Για να προκαλέσει ανταπόκριση, το εμβόλιο πρέπει να περιέχει το σωστό αντιγόνο-στόχο. Σε προηγούμενες δοκιμές, τα εμβόλια χρησιμοποιούσαν αντιγόνα που εκφράζονται επιλεκτικά ή υπερεκφράζονται στα καρκινικά κύτταρα αλλά όχι στα υγιή κύτταρα. Τα περισσότερα εμβόλια κατά του καρκίνου που δοκιμάζονται αυτή τη στιγμή ακολουθούν μια εξατομικευμένη προσέγγιση. Ο όγκος του ασθενούς αναλύεται για την εύρεση νεοαντιγόνων – πρωτεϊνών που εκφράζουν τα καρκινικά κύτταρα, όταν ορισμένες μεταλλάξεις εμφανίζονται στο DNA των κυττάρων του όγκου, και όχι τα υγιή κύτταρα. Επίσης καθώς τα αντιγόνα θα είναι νέα και ξένα προς το ανοσοποιητικό σύστημα, η απόκριση θα είναι πιο έντονη. Ομως, η εύρεση μεταλλάξεων και πεπτιδίων που κατευθύνουν αυτή την ανοσολογική απάντηση είναι χρονοβόρα. Επιπλέον, μένουν πολλά να διευκρινιστούν για το πού μπορούν τα εμβόλια κατά του καρκίνου να βρουν την πιο αποτελεσματική θέση τους στο πλαίσιο των θεραπευτικών στρατηγικών, και τη σωστή επιλογή του στόχου. Στη δοκιμή φάσης II για παράδειγμα ενός εμβολίου που βρίσκεται σε στάδιο ανάπτυξης, το εμβόλιο χορηγείται σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση και χημειοθεραπεία για καρκίνο του παχέος εντέρου, με θετικό τεστ για την ανίχνευση ελεύθερου κυκλοφορούντος DNA του όγκου. Εάν στους ασθενείς που παρά τη χειρουργική αντιμετώπιση και τη χημειοθεραπεία ανιχνεύεται ελεύθερο κυκλοφορούν καρκινικό DNA, υπάρχει ένδειξηελάχιστης υπολειμματικής ασθένειας η οποία θα μπορεί να στοχευθεί με το mRNΑ εμβόλιο. Το εμβόλιο αυτό είναι κατασκευασμένο με βάση το συγκεκριμένο νεοαντιγόνο που εκφράζεται στον ατομικό όγκο του ασθενούς.

Καθοδήγηση μελλοντικών στρατηγικών

Τα ευρήματα από αυτή την εξατομικευμένη προσέγγιση μπορεί να καθοδηγήσουν τις μελλοντικές στρατηγικές. Για παράδειγμα, μπορεί να εμφανιστούν υποτροπές σπανιότερα σε ασθενείς στους οποίους στοχεύθηκε ένα αντιγόνο, ενώ άλλα αντιγόνα μπορεί να μεταλλαχθούν για να αποφύγουν τη στόχευση. Θα χρειαστεί να βρεθούνστιβαρά χαρακτηριστικά, τα οποία να μην αλλάζουν γρήγορα. Μια εναλλακτική προσέγγιση ακολουθείται με το εμβόλιο που δοκιμάζεται για τους θετικούς HER-2 καρκίνους του μαστού, όπου το εμβόλιο θα χορηγείται σε ασθενείς ενώ λαμβάνουν θεραπεία με Herceptin, και αντί να είναι προσαρμοσμένο για κάθε ασθενή, θα στοχεύει τέσσερις γνωστές μεταλλάξεις που προκαλούν ανθεκτικότητα στο Herceptin και εμφανίζονται συχνά σε αυτούς του ασθενείς. Σε μια μελέτη που ξεκίνησε πρόσφατα, οι ασθενείς με προχωρημένο HER-2 θετικό καρκίνο του μαστού που δεν έχουν ακόμη ανθεκτικότητα στο Herceptin θα λάβουν το εμβόλιο που στοχεύει αυτές τις τέσσερις μεταλλάξεις, στην ουσία θα γίνει εμβολιασμός κατά των μεταλλάξεων που δεν έχουν ακόμα αναπτυχθεί, επομένως όταν στα καρκινικά κύτταρα εμφανιστούν οι μεταλλάξεις, το ανοσοποιητικό σύστημα αναμένεται να αναγνωρίσει και καταστρέψει τα μεταλλαγμένα κύτταρα. Σε αυτή την περίπτωση, οι όγκοι θα παραμείνουν ευαίσθητοι στοHerceptin. Αυτή η προληπτική προσέγγιση μπορεί να προμηνύει μια εποχή που τα εμβόλια κατά του καρκίνου θα αναπτυχθούν ακόμη και για την πρόληψη σε άτομα που θεωρείται ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο. Αν και αυτό μπορεί ακόμα να είναι πολύ μακριά, μια παρόμοια προφύλαξη για κληρονομικούς όγκους θα είναι κάτι «πολύ σημαντικό». Αν έχουμε σαφείς, μοναδικές δομές στόχου, μπορούμε να φανταστούμε ότι μπορούμε να μειώσουμε τον κίνδυνο της ασθένειας. Το πόσο τελικά μπορεί να είναι ρεαλιστικές όλες αυτές οι προσεγγίσεις εξαρτάται από τον όγκο. Για όγκους υψηλής ανοσογονικότητας, όπως ο καρκίνος των νεφρών και το μελάνωμα, φαίνεται ότι οι όγκοι μπορεί να συρρικνωθούν ή να ελεγχθούν χρησιμοποιώντας mRNA εμβόλιο, όπως δείχνουν οι πρώτες κλινικές μελέτες. Στους λιγότερο ανοσογονικούς όγκους όπως ο καρκίνος του παχέος εντέρου, στόχος είναι να ελεγχθεί και να περιοριστεί η υποτροπή ή η ελάχιστη υπολειμματική ασθένεια.

Σε τρία-τέσσερα χρόνια θα ξέρουμε

Κοιτώντας μπροστά το μέλλονοι εξελίξεις αναμένονται σημαντικές, αλλά θα πρέπει να μελετηθούν οι παρενέργειες και οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις αυτών των προσεγγίσεων. Ως αποτέλεσμα της χρήσης τωνmRNA εμβολίων στην πανδημία, έχουμε τώρα άφθονα και ισχυρά δεδομένα ασφάλειας τα οποία είναι καλά. Από τα πολλά εκατομμύρια εμβολιασμών, γνωρίζουμε το προφίλ των πιθανών ανεπιθύμητων αντιδράσεων: συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, με πολύ σπάνιες ενδοκρινικές παρενέργειες και μυοκαρδίτιδα.Αυτά είναι πιθανό να συμβούν επίσης και στη θεραπεία των όγκων, αλλά αν λάβουμε σημαντικά υπόψη μας τα πλεονεκτήματα, αυτές οι επιπτώσεις δεν είναι αξιοσημείωτες σε σχέση με τα οφέλη που θα αποκομίσουμε. Είναι γεγονός ότι χρειάζεται ακόμα κάποιο χρονικό διάστημα μέχρι να γίνει το mRNA ένα τυπικό θεραπευτικό μόριο στην ογκολογία. Οι έως τώρα μελέτες στις οποίες υπάρχει όγκος και μειώνεται το μέγεθός του μέσω εμβολιασμού – όπως στο μελάνωμα ή στα νεφρικά κύτταρα – κρίνονται επιτυχείς. Στην επικουρική ρύθμιση, πρέπει να δείξουμε ότι οι υποτροπές δεν εμφανίζονται ή εμφανίζονται πιο σπάνια. Τα οριστικά αποτελέσματα των μελετών αναμένονται σε τρία έως τέσσερα χρόνια, και αναμένονται με ανυπομονησία.

Η κυρία Μαρία Γαζούλη είναι καθηγήτρια Βιολογίας-Γενετικής-Νανοϊατρικής, Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών και εθνική εκπρόσωπος στην Επιτροπή Προηγμένων Θεραπειών του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων.