Αρχές του 20ού αιώνα έκανε το ντεμπούτο της στο τότε Βασιλικό Θέατρο και οι ρόλοι άρχισαν να διαδέχονται ο ένας τον άλλον. Το 1908 έγινε θιασάρχης και από το 1912 εγκαταστάθηκε στο θέατρο Ομονοίας που το βάφτισε με το όνομά της. Το 1936 μετακόμισε στο Ρεξ της οδού Πανεπιστημίου. Κοντά της στα θεατρικά της ανοίγματα ήταν ο Γιώργος Χέλμης, που τη στήριζε και οικονομικά. Παντρεύτηκαν αλλά ίσως να μην τον αγάπησε ποτέ.
Γυναίκα με έντονη προσωπικότητα και τσαγανό, έξυπνη και ιδιαίτερη μπροστά από την εποχή της, τάραξε πολλές φορές τα νερά του αστικού θεατρικού καθωσπρεπισμού. Πήρε μέρος στην πρώτη παράσταση τραγωδίας στην δημοτική γλώσσα. Ηταν η «Ορέστεια» του Αισχύλου και οι αντιδράσεις από τους υποστηρικτές της καθαρεύουσας οδήγησαν σε αντιπαραθέσεις και επεισόδια. Στην επιθεώρηση «Παναθήναια 1908» ερμήνευσε το πρώτο, ίσως, φεμινιστικό τραγούδι «Εγώ είμαι η νέα γυναίκα» και άφησε εποχή, εκφράζοντας το καινούργιο που ερχόταν.
Η Κοτοπούλη είχε την άνεση και τη διάθεση να περνά από το ένα είδος στο άλλο, χωρίς ταμπέλες και ταμπού, διαγράφοντας τελικά έναν προσωπικό δρόμο. Σε αυτόν τον δρόμο είχε τη γενναιοδωρία να στηρίζει τους νεότερους ηθοποιούς, δίνοντάς τους ευκαιρίες – ο Βασίλης Λογοθετίδης, η Ελλη Λαμπέτη και ο Ντίνος Ηλιόπουλος ανήκουν στους ευεργετηθέντες που τη δικαίωσαν και με το παραπάνω. Από εκείνη άλλωστε ξεκίνησε και το Επαθλο Κοτοπούλη, που αφορούσε νέες ηθοποιούς (με πρώτη νικήτρια τη Λαμπέτη). Εξίσου γενναιόδωρη ήταν και με τους συναδέλφους της. Θαύμαζε την Ελένη Παπαδάκη και όταν εκείνη έπαιξε την Εκάβη, ρόλο που είχε ήδη ερμηνεύσει η Κοτοπούλη, η τελευταία δήλωσε ότι «τώρα σβήστηκε η δική μου (σ.σ.: Εκάβη). Να γράψετε ότι η Παπαδάκη είναι σπουδαιότερη από μένα. Γιατί αυτό είναι δίκαιο»…
Αλλά και στην προσωπική της ζωή ήταν τολμηρή, δεν έμπαινε σε καλούπια. Ηταν σε περιοδεία όταν γνώρισε τον πολιτικό, διπλωμάτη και διανοούμενο Ιωνα Δραγούμη, γόνο της γνωστής μεγαλοαστικής οικογένειας. Η σχέση τους, που κράτησε πάνω από μία δεκαετία και έληξε με τη δολοφονία του Δραγούμη, είχε προκαλέσει αντιδράσεις στην οικογένεια και στον κοινωνικό του κύκλο. Για εκείνους ήταν πάντα μια… θεατρίνα. Δεν παντρεύτηκαν ποτέ αλλά μοιράστηκαν έναν μεγάλο έρωτα, όπως πιστοποιούν και οι επιστολές που αντάλλασσαν.
Με την ίδια ελευθερία που έζησε τον έρωτά της για τον Δραγούμη άφησε να κυκλοφορούν και οι φήμες για τις σχέσεις της με γυναίκες. Πίστευε πως «ό,τι μας ευχαριστεί δεν είναι βρώμικο» και ότι «δεν με ενδιαφέρει αν το χέρι που με χαϊδεύει είναι αρσενικό ή θηλυκό, εγώ χάδια θέλω…». Και είχε ένα θάρρος που για την εποχή της (πρώτες δεκαετίες του 1900) θα πρέπει να φάνταζε εξωπραγματικό. Δεν υπάκουε σε καμία «λογοκρισία» και μιλούσε χρησιμοποιώντας λέξεις και εκφράσεις που ενίοτε άγγιζαν το χυδαίο. Είχε όμως αρωγό την αλήθεια της.
Φιλοβασιλική και αντιβενιζελική, είχε φτάσει στο σημείο να διώξει τον Ελευθέριο Βενιζέλο από το καμαρίνι της όταν πήγε να τη συγχαρεί. Ισως γιατί η Μαρίκα Κοτοπούλη αγαπούσε με έναν δικό της τρόπο την πατρίδα της, την Ελλάδα. Πέθανε ξαφνικά, στις 11 Σεπτεμβρίου του 1954 – κηδεύτηκε δημοσία δαπάνη.
