Είναι μια νόσος που έχει ήδη λάβει «επιδημικές» διαστάσεις στον σύγχρονο κόσμο μας ενώ οι προβλέψεις δείχνουν ότι θα μετατραπεί σε «πανδημία» στις δεκαετίες που έρχονται. Ο λόγος για τη νόσο Αλτσχάιμερ, την πιο επιθετική μορφή άνοιας, η οποία σήμερα πλήττει 1 στα 9 άτομα 65 ετών και άνω με τις εκτιμήσεις να μιλούν για τριπλασιασμό των περιπτώσεων ως το 2050! Είναι επόμενο λοιπόν να διεξάγεται ένας μεγάλος ερευνητικός «αγώνας» προκειμένου να βρεθούν νέες αποτελεσματικότερες θεραπείες ενάντια σε μια νευροεκφυλιστική νόσο άκρως «δύστροπη» και πολύπλοκη.
Σε αυτή την ερευνητική «κούρσα» μια διεθνής επιστημονική ομάδα με επικεφαλής ειδικούς του Πανεπιστημίου του Λάνκαστερ φάνηκε πρόσφατα να… παίρνει κεφάλι μέσω ενός ελπιδοφόρου επιτεύγματος σε ό,τι αφορά την ανάπτυξη φαρμάκων ενάντια στην Αλτσχάιμερ.
Ο ελληνικός «εγκέφαλος» της ανάπτυξης του φαρμάκου
Τι αφορούσε αυτό το επίτευγμα; Την ανάπτυξη για πρώτη φορά ενός φαρμάκου το οποίο εξαπολύει «διπλή» επίθεση στην πρωτεΐνη ταυ που δημιουργεί συσσωματώματα στον εγκέφαλο των ασθενών και αποτελεί «κλειδί» της νευροεκφύλισής του.
Είναι μάλιστα αξιοσημείωτο ότι ο «εγκέφαλος» της ανάπτυξης του ελπιδοφόρου αυτού πειραματικού φαρμάκου ήταν ένας Ελληνας, ο δρ Αντώνιος Αγγίδης, επισκέπτης ερευνητής στο Πανεπιστήμιο του Σαουθάμπτον ο οποίος κατά τη διεξαγωγή της έρευνας για το φάρμακο εργαζόταν ως μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Πανεπιστήμιο του Λάνκαστερ.
φωτ: Credit: Lancaster University
Πεπτιδικός αναστολέας
Ο δρ Αγγίδης μίλησε στο Βήμα για το νέο φάρμακο με την κωδική ονομασία RI-AG03 (μάλιστα η κωδική αυτή ονομασία κρύβει μέσα της το επίθετο του έλληνα ερευνητή αφού αντιστοιχεί στο retro inverted Aggidis generation 3) που αποτελεί έναν πεπτιδικό αναστολέα ο οποίος έχει μέχρι στιγμής δώσει άκρως ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε μελέτες σε δροσόφιλες αλλά και σε κύτταρα στο εργαστήριο, σύμφωνα με δημοσίευση του ιδίου και της υπόλοιπης ερευνητικής ομάδας από τα Πανεπιστήμια του Λάνκαστερ και του Σαουθάμπτον αλλά και από το Πανεπιστήμιο Nottingham Trent, το Μητροπολιτικό Ινστιτούτο Ιατρικής Επιστήμης του Τόκιο και το Ιατρικό Κέντρο Southwestern του Πανεπιστημίου του Τέξας, η οποία έγινε στο επιστημονικό περιοδικό «Alzheimer’s & Dementia».
Ο σχεδιασμός του RI-AG03
Ρωτήσαμε αρχικώς τον δρα Αγγίδη πώς «συνέλαβε» την ανάπτυξη του RI-AG03. Οπως απάντησε «ήθελα να σχεδιάσω ένα φάρμακο το οποίο θα στόχευε και τις δύο περιοχές της ταυ που είναι ‘ένοχες’ για την Αλτσχάιμερ. Στο Πανεπιστήμιο του Λάνκαστερ χρησιμοποίησα υπολογιστικά μοντέλα για να διερευνήσω τις αλληλεπιδράσεις κατά την πρόσδεση του συγκεκριμένου φαρμακευτικού μορίου στην ταυ και στη συνέχεια δοκίμασα το φάρμακο στο εργαστήριο λαμβάνοντας ενθαρρυντικά αποτελέσματα.
Μια τυχαία συνάντηση με τη δρα Σρεγιάσι Τσατέρτζι, λέκτορα στο Πανεπιστήμιο Nottingham Trent, σε ένα συνέδριο για την Αλτσχάιμερ το 2018 μου προσέφερε μια… πρόσκληση και τη δυνατότητα να δοκιμάσω το φάρμακό μου σε δροσόφιλες οι οποίες είχαν τροποποιηθεί ώστε να εμφανίζουν ένα είδος… μυγίσιας Αλτσχάιμερ. Οι μελέτες σε συνεργασία με συναδέλφους από το εργαστήριο της καθηγήτριας Νευροεπιστήμης στο Πανεπιστήμιο του Σαουθάμπτον Αμπιτράλ Μάντερ έδειξαν ότι το φάρμακο έβαλε ‘φρένο’ στη νευροεκφύλιση και επιμήκυνε τη ζωή των μυγών κατά περίπου δύο εβδομάδες – αυτό το διάστημα είναι σημαντικό αν ληφθεί υπόψη το προσδόκιμο ζωής των συγκεκριμένων εντόμων. Είχαμε επίσης υποσχόμενα αποτελέσματα μετά από δοκιμή του φαρμάκου και σε καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων στο εργαστήριο».
Πού έγκειται όμως η επιτυχία αυτού του φαρμάκου; «Στο ότι με το RI-AG03 στοχεύονται για πρώτη φορά και οι δύο περιοχές-’κλειδιά’ της πρωτεΐνης ταυ. Πιστεύουμε ότι η μελέτη μας αποτελεί ένα σημαντικό βήμα προς την ανάπτυξη θεραπειών που θα μπορούν να προλαμβάνουν την εξέλιξη νευροεκφυλιστικών νόσων όπως η Αλτσχάιμερ» απάντησε ο ερευνητής.
Απεικόνιση του εγκεφάλου μιας δροσόφιλας επτά ημερών. Με πράσινο χρώμα απεικονίζονται οι νευρώνες που αρχίζουν να εκφυλίζονται εξαιτίας της πρωτεΐνης ταυ. Με κόκκινο χρώμα αποτυπώνεται το πού δημιουργούνται συσσωματώματα της ταυ κατά μήκος των νευρώνων τα οποία θα οδηγήσουν τελικώς σε δημιουργία μακριών ινιδίων που μοιάζουν με «σχοινιά»/Credit: University of Southampton
Ο καταλυτικός ρόλος της πρωτεΐνης ταυ
Οι πρωτεΐνες ταυ παίζουν καταλυτικό ρόλο στη διατήρηση της δομής και της λειτουργίας των νευρώνων του εγκεφάλου. Ωστόσο στην περίπτωση της Αλτσχάιμερ υπολειτουργούν – «κολλούν» η μια στην άλλη και σχηματίζουν μακριά ινίδια. Καθώς τα ινίδια αυτά συσσωρεύονται στον εγκέφαλο δημιουργούν μάζες οι οποίες φράσσουν τους νευρώνες αποτρέποντάς τους από το να λαμβάνουν τα σήματα αλλά και τα θρεπτικά συστατικά που χρειάζονται για να επιβιώσουν.
Καθώς ολοένα και περισσότεροι νευρώνες πεθαίνουν εμφανίζονται σοβαρά προβλήματα στη μνήμη, στη σκέψη και στη συμπεριφορά οδηγώντας τελικά στη μεγάλη γνωστική έκπτωση που παρουσιάζουν οι ασθενείς με Αλτσχάιμερ.
Η σημασία της διπλής στόχευσης
Υπάρχουν δύο συγκεκριμένες περιοχές της πρωτεΐνης ταυ όπου τείνουν να δημιουργούνται αυτά τα συσσωματώματα. Παρότι υπάρχουν θεραπείες οι οποίες στοχεύουν μια από αυτές τις περιοχές, το νέο φάρμακο RI-AG03 είναι το πρώτο που στοχεύει και μπλοκάρει και τις δύο. Τι σημαίνει αυτό στην πράξη; Ελπίδα για αποτελεσματικότερη θεραπεία της νόσου με τη διττή στόχευση της «ένοχης» πρωτεΐνης. Παράλληλα η τόσο συγκεκριμένη στόχευση περιοχών της ταυ υπόσχεται πιο ασφαλείς μελλοντικές θεραπείες με λιγότερες παρενέργειες.
«Για πρώτη φορά έχουμε ένα φάρμακο το οποίο στοχεύει και τις δύο περιοχές της πρωτεΐνης ταυ που είναι υπαίτιες για τη δημιουργία συσσωματώσεων. Στόχος μας είναι να σώσουμε με αυτό το φάρμακο τα νευρικά κύτταρα του εγκεφάλου ώστε να αποφύγουμε τα προβλήματα μνήμης και σκέψης. Επιπροσθέτως η προσέγγισή μας που προσφέρει μια πιο στοχευμένη παρέμβαση ελπίζουμε ότι θα οδηγήσει σε ασφαλέστερες και πιο αποτελεσματικές θεραπείες» υπογράμμισε ο δρ Αγγίδης.
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια ειδική απεικονιστική τεχνική για να παρατηρήσουν την επίδραση του φαρμάκου RI-AG03 στον εγκέφαλο γενετικώς τροποποιημένων δροσόφιλων που εμφάνιζαν συσσωματώματα της πρωτεΐνης ταυ. Οπως φαίνεται στην εικόνα Α, χωρίς τη θεραπεία παρατηρούνται τοξικά συσσωματώματα ινιδίων της ταυ (τόξο). Μετά τη θεραπεία όμως (εικόνα Β), τα συσσωματώματα έχουν εξαφανιστεί και έχουν παραμείνει μόνο κάποιες στρογγυλές δομές οι οποίες, σύμφωνα με τους επιστήμονες, είναι πιο αβλαβείς/Credit: University of Southampton
Η εμπλοκή του β-αμυλοειδούς στη νόσο
Ρωτήσαμε τον ερευνητή γιατί η ομάδα στην οποία συμμετέχει επικεντρώθηκε αποκλειστικά στην πρωτεΐνη ταυ. Και αυτό διότι μια άλλη πρωτεΐνη, το β-αμυλοειδές, έχει επίσης συνδεθεί στενά με τη νόσο Αλτσχάιμερ – μια νόσο, να σημειώσουμε εδώ, που δεν έχει αποκαλύψει όλα τα μυστικά της στους επιστήμονες καθώς ακόμη υπάρχουν αμφιβολίες για την ακριβή αιτιολογία της, με αποτέλεσμα να είναι άκρως δύσκολη η θεραπευτική αντιμετώπισή της.
«Το β-αμυλοειδές αποτελεί έναν βιώσιμο στόχο όταν η νόσος βρίσκεται στα αρχικά στάδιά της. Ωστόσο η συγκεκριμένη νευροεκφυλιστική ασθένεια συχνά δεν διαγιγνώσκεται εγκαίρως. Είναι επίσης χαρακτηριστικό ότι ακόμη και η μεγάλη συσσώρευση β-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο δεν συνεπάγεται απαραίτητα γνωστική έκπτωση, με αποτέλεσμα οι ασθενείς συχνά να διαγιγνώσκονται σε προχωρημένο στάδιο. Σε αυτό το προχωρημένο στάδιο οι ασθενείς έχουν ήδη αναπτύξει παθολογία της ταυ πρωτεΐνης, η οποία συνδέεται πολύ πιο στενά με την εξέλιξη της νόσου και άρα αποτελεί κατάλληλο στόχο για θεραπεία σε πιο πρώιμο στάδιο» αποκρίθηκε ο δρ Αγγίδης.
Επιβράδυνση ή και STOP στην εξέλιξη της Αλτσχάιμερ
Μιλάμε λοιπόν για μια μελλοντική θεραπεία που θα μπορεί μόνο να επιβραδύνει ή και να σταματά την εξέλιξη της νόσου; «Αν όλα πάνε καλά και φθάσει αυτό το φάρμακο μια ημέρα στον άνθρωπο θεωρούμε ότι θα πρέπει να λαμβάνεται όσο το δυνατόν νωρίτερα καθώς στα προχωρημένα στάδια της Αλτσχάιμερ έχει ήδη προκληθεί ευρεία μη αναστρέψιμη βλάβη του εγκεφάλου. Είναι χαρακτηριστικό ότι έχει αποδειχθεί πως η Αλτσχάιμερ προκαλεί τέτοια ευρεία καταστροφή του εγκεφάλου ώστε ένας εγκέφαλος ασθενούς με τη νόσο μπορεί να ζυγίζει 140 γραμμάρια λιγότερα σε σύγκριση με τον εγκέφαλο ενός υγιούς ατόμου. Η θεραπεία μας στοχεύει στο να σταματά ή να επιβραδύνει τα συσσωματώματα της ταυ η οποία αποτελεί καταλυτικό παράγοντα αυτής της εκφύλισης του εγκεφάλου».
Θα μπορούσε ίσως μελλοντικά αυτή η θεραπεία να λαμβάνεται και προληπτικά από άτομα υψηλού κινδύνου για εμφάνιση Αλτσχάιμερ (για παράδειγμα λόγω οικογενειακού ιστορικού); «Το φάρμακό μας βρίσκεται ακόμη σε φάση προκλινικών δοκιμών και απαιτούνται περαιτέρω στοιχεία προτού μπορέσουμε να δώσουμε μια τέτοια απάντηση» είπε ο δρ Αγγίδης.
Τα πειράματα
Πράγματι ο δρόμος είναι ακόμη μακρύς καθώς η αποτελεσματικότητα του RI-AG03 έχει μέχρι στιγμής φανεί μόνο σε μύγες και σε κύτταρα στο εργαστήριο, όπως προαναφέραμε. Τα αποτελέσματα ήταν πάντως άκρως ενθαρρυντικά καθώς φάνηκε ότι όταν οι μύγες με Αλτσχάιμερ έλαβαν τον πεπτιδικό αναστολέα μειώθηκαν σημαντικά τα παθογόνα ινίδια στον εγκέφαλό τους.
Μάλιστα όσο μεγαλύτερη ήταν η δόση της θεραπείας που λάμβαναν τόσο μεγαλύτερη βελτίωση καταγραφόταν στο προσδόκιμο επιβίωσής τους. Αλλά και τα πειράματα στα ανθρώπινα κύτταρα έκαναν την ερευνητική ομάδα να… χαμογελάσει καθώς το φάρμακο φάνηκε να διεισδύει με επιτυχία εντός τους και να μειώνει τα συσσωματώματα πρωτεϊνών ταυ.
Τα επόμενα βήματα
Επόμενο βήμα για την ερευνητική ομάδα, δια στόματος του δρος Αγγίδη, είναι τα πειράματα σε τρωκτικά προτού φθάσει η πολυπόθητη στιγμή για κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Πιστεύει άραγε ο έλληνας ερευνητής ότι τα καλά αποτελέσματα από τα μοντέλα που έχει μελετήσει μέχρι στιγμής θα μπορούν να μεταφραστούν και σε θετικά αποτελέσματα στον άνθρωπο;
«Παρότι αναγνωρίζουμε τις προκλήσεις σε ό,τι αφορά τη ‘μετάφραση’ αυτών των ευρημάτων από τις δροσόφιλες στους ανθρώπους, πρέπει να τονίσουμε ότι οι βιολογικές διεργασίες που αφορούν την πρωτεΐνη ταυ έχουν διατηρηθεί σε όλα τα είδη και η χρήση μοντέλων όπως οι δροσόφιλες για την έρευνα στην Αλτσχάιμερ έχει αποδείξει την αξία της. Τα θετικά μέχρι στιγμής αποτελέσματα μας χαρίζουν αυτοπεποίθηση αλλά κατανοούμε ότι οι κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους μπορούν να φέρουν στο φως πολυπλοκότητες που δεν είναι εμφανείς αυτή τη στιγμή στα προκλινικά μοντέλα. Ωστόσο μένει να προσδιοριστεί αν οι πολυπλοκότητες αυτές θα έχουν αρνητική χροιά. Μπορεί και να έχουν θετική! Οψόμεθα!».
Και μαζί με τους ερευνητές… όψονται εκατομμύρια ασθενείς και μελλοντικοί ασθενείς μιας νόσου που «χτυπά την πόρτα» ολοένα και περισσότερων ανθρώπων στον γηρασμένο κόσμο μας.
