Φανταστείτε μια «πρωτεϊνική ορχήστρα» στον ρυθμό της οποίας… χορεύουν οι ορμόνες και ο μεταβολισμός μας ενώ παράλληλα ρυθμίζεται και η διάσπαση των φαρμάκων στο ήπαρ. Για να λειτουργήσει σωστά αυτή η ορχήστρα, όπως και κάθε ορχήστρα, απαιτείται ένας «μαέστρος», ο οποίος στην περίπτωσή μας είναι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται POR (cytochrome P450 reductase, για να είμαστε ακριβείς). Τι συμβαίνει όμως όταν ο μαέστρος δεν δίνει σωστές οδηγίες με αποτέλεσμα η ορχήστρα του να μην είναι καλά «κουρδισμένη» και να επικρατεί ένα χάος; Οταν μιλάμε για μια «ορχήστρα πρωτεϊνών» σαν και αυτή στην οποία είναι σήμερα αφιερωμένο ετούτο το κείμενο, η συνέπεια είναι πιο σοβαρή από το… κακόηχο αποτέλεσμα μιας ορχήστρας μουσικών οργάνων, καθώς μπορεί να έλθουμε αντιμέτωποι με μεγάλες… παραφωνίες στον ανθρώπινο οργανισμό – από μεταβολικές διαταραχές ως ορμονοεξαρτώμενους καρκίνους.
POR: Μια πρωτεΐνη-κόμβος
Τώρα όμως ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης στη Δανία και το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Βέρνης στην Ελβετία με επικεφαλής έναν Ελληνα, τον αναπληρωτή καθηγητή Χημείας στο Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης και στο Κέντρο για την Ερευνα στις Πρωτεΐνες του Ιδρύματος Novo Nordisk που έχει την έδρα του στο Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης κ. Νίκο Χατζάκη, βρήκαν τον τρόπο να πάρουν στα χέρια τους την «μπαγκέτα» του… μαέστρου POR. Τι σημαίνει πρακτικά αυτό; Οτι οι επιστήμονες μπορούν πλέον, όπως δείχνει νέα πρόσφατη μελέτη τους που δημοσιεύθηκε στην έγκριτη επιθεώρηση «Νature Communications», να ρυθμίσουν τις ανθρώπινες ορμόνες και τον μεταβολισμό οδηγώντας σε πιο αποτελεσματικές θεραπείες για πλήθος παθήσεων, από την υψηλή χοληστερόλη και την υπογονιμότητα ως μορφές ορμονοεξαρτώμενων καρκίνων. Μάλιστα οι ερευνητές επέτυχαν ήδη στο εργαστήριο να «δαμάσουν» με φαρμακευτικούς παράγοντες τον καρκίνο του προστάτη, παρεμβαίνοντας στην πρωτεΐνη POR. Ο κ. Χατζάκης μίλησε στο ΒΗΜΑ-Science για την επιστημονική «ενορχήστρωση» μιας προσπάθειας που εκτιμάται ότι θα προσφέρει πολλά στον πληθυσμό στα χρόνια που έρχονται.
Η ενασχόληση του κ. Χατζάκη και των συνεργατών του με την POR πηγαίνει χρόνια πίσω – μάλιστα η ανακάλυψη που είχαν κάνει το 2014 σχετικά με το πώς ακριβώς λειτουργεί αυτή η πρωτεΐνη ελέγχοντας 50 άλλες πρωτεΐνες (ονομάζονται Ρ450), οι οποίες με τη σειρά τους ρυθμίζουν τις ορμόνες και τον μεταβολισμό μας, είχε παρουσιαστεί στο ΒΗΜΑ-Science. Πριν από επτά έτη ο κ. Χατζάκης μάς είχε αναφέρει ότι η ομάδα του είχε στόχο, έχοντας πλέον καταφέρει να «αποκρυπτογραφήσει» τον κομβικό ρόλο και τη λειτουργία της ΡΟR, να βρει τρόπους ώστε να… καθοδηγεί την πρωτεΐνη-συντονίστρια τόσων άλλων πρωτεϊνών όταν εκείνη κάνει… παρατράγουδα. Και ο στόχος αυτός φαίνεται ότι επετεύχθη τώρα, όπως έδειξε η νέα δημοσίευση (έγινε συγκεκριμένα στις 15 Απριλίου) στο «Nature Communications».
«Ορμονικά μουσικά όργανα»
Ο καθηγητής μάς εξήγησε ότι «αναπτύξαμε μια μέθοδο ελέγχου του ορμονικού «μαέστρου» με χρήση μικρών μορίων που έχουν την ικανότητα να προσδένονται στην POR και να αυξάνουν ή αντιστοίχως να μειώνουν τη λειτουργία των ορμονών που εκείνη ελέγχει. Με τη μέθοδό μας μπορούμε επίσης να βοηθήσουμε στη διάσπαση φαρμάκων στο ήπαρ. Ολες αυτές οι διεργασίες είναι πολύ σημαντικές για διαφορετικές νόσους». Ο κ. Χατζάκης προσέθεσε μάλιστα γλαφυρά ότι «παρεμβαίνοντας στην POR ενεργοποιούμε ή απενεργοποιούμε πρωτεΐνες με διαφορετικές λειτουργίες – όπως ο μαέστρος διευθύνει μια ορχήστρα. Φανταστείτε ένα βιολί το οποίο ελέγχει τα επίπεδα τεστοστερόνης, ένα σαξόφωνο που ελέγχει τη χοληστερόλη ή ένα τσέλο που εμπλέκεται στον καρκίνο. Τώρα μπορούμε εμείς να ελέγξουμε αυτά τα «ορμονικά μουσικά όργανα»».
Τα μόρια που ανακάλυψαν οι ερευνητές ότι μπορούν να προσδεθούν στην POR είναι τρία. «Αφού είδαμε ότι η POR μπορεί να αποτελέσει στόχο για φάρμακα, προχωρήσαμε σε ανάλυση βάσεων δεδομένων υπαρχόντων φαρμάκων με χρήση μηχανικής μάθησης και νευρωνικών δικτύων. Εντοπίσαμε τρεις υπάρχουσες ουσίες οι οποίες μπορούσαν να προσδεθούν στην POR και να αλλάξουν τη δραστικότητά της με στόχο την ενεργοποίηση ή αντιθέτως την απενεργοποίηση των Ρ450. Η χρήση της τεχνητής νοημοσύνης που αναπτύξαμε μάς επέτρεψε να επιταχύνουμε την ανάλυση των δεδομένων κατά 10.000 φορές και να δουμε πώς η «χορογραφία» της POR ελέγχεται από αυτές τις ουσίες, οι οποίες ήταν το αντιβιοτικό ριφαμπικίνη, το χημειοθεραπευτικό φάρμακο κυκλοφωσφαμίδη και μια φυτική ουσία, η dhurrin, που παράγεται από το σόργο (ζαχαρόχορτο) προκειμένου να αμύνεται το φυτό ενάντια στις επιθέσεις βακτηρίων αλλά και μηρυκαστικών. Είναι μάλιστα αξιοσημείωτο το γεγονός ότι η dhurrin φάνηκε να έχει τα πιο θεαματικά αποτελέσματα ενάντια στον καρκίνο σε πειράματα που διεξαγάγαμε σε ανθρώπινα κύτταρα στο εργαστήριο».
Ρυθμιστικές ουσίες
Συγκεκριμένα, στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Βέρνης τα τρία φάρμακα δοκιμάστηκαν σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα και φάνηκε να είναι άκρως αποτελεσματικά ενάντια στον καρκίνο του προστάτη. Οπως διευκρίνισε ο κ. Χατζάκης, «ο καρκίνος του προστάτη είναι ένας καρκίνος στον οποίο εμπλέκονται σε μεγάλο βαθμό οι πρωτεΐνες Ρ450 και κατ’ επέκταση η ΡΟR που κινεί τα… ορμονικά νήματα. Εάν οι Ρ450 δεν λειτουργούν σωστά προκαλούν ανισορροπία στις ορμόνες του φύλου, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε καρκίνο του προστάτη αλλά και σε άλλες νόσους. Σε ό,τι αφορά συγκεκριμένα τον καρκίνο του προστάτη, οι ασθενείς εμφανίζουν συνήθως πρόβλημα στη ρύθμιση μιας συγκεκριμένης Ρ450 πρωτεΐνης που ονομάζεται CYP17. Εμείς είδαμε ότι μπορούμε να βρούμε ουσίες που προσδένονται στην «προϊσταμένη» της CYP17, κοινώς στην ΡΟR, οδηγώντας την στο να αυξάνει ή να μειώνει τη δράση της… υφισταμένης της χωρίς να επηρεάζονται οι άλλες P450 πρωτεΐνες. Με τον τρόπο αυτόν μπορούμε να έχουμε μελλοντικά πολύ αποτελεσματικότερες θεραπείες του καρκίνου του προστάτη αποφεύγοντας συγχρόνως σοβαρές παρενέργειες».
Και τα τρία μόρια που ανακάλυψαν οι ερευνητές αποδείχθηκε ότι μπορούσαν να ελέγξουν την ειδικότητα της POR στις P450. «Ωστόσο τα πιο καλά αποτελέσματα προέκυψαν από το φυτικό προϊόν dhurrin σε ό,τι αφορούσε την εξειδικευμένη καταστολή της δράσης της CYP17 λυάσης αλλά όχι της υδροξυλάσης. Με δεδομένο ότι η λυάση και η υδροξυλάση είναι κατ’ ουσίαν το ίδιο ένζυμο με δύο δράσεις – του «αγγέλου» και του «δαίμονα» στη συγκεκριμένη περίπτωση -, η εξειδικευμένη παρεμπόδιση της δράσης της λυάσης φάνηκε να είναι το κλειδί ώστε να μπει «φρένο» στον καρκίνο του προστάτη. Ποτέ μέχρι τώρα δεν είχε επιτευχθεί τέτοιου είδους έξωθεν έλεγχος στη δράση των πρωτεϊνών» σημείωσε ο έλληνας ερευνητής.
Η αναζήτηση συνεχίζεται
Τα άκρως ενθαρρυντικά αυτά πρώτα αποτελέσματα (διότι πρέπει να επισημάνουμε ότι ο δρόμος από τις κυτταρικές καλλιέργειες ως τον άνθρωπο είναι μακρός, κάτι που παραδέχεται και ο κ. Χατζάκης) δείχνουν, κατά τον καθηγητή, εκτός των άλλων και τη μεγάλη «πράσινη» εικόνα του μέλλοντος. «Η dhurrin και η θεαματική δράση της μας δείχνουν ότι το τεράστιο φυτικό «εργοστάσιο» φαρμάκων μπορεί να μας παρέχει πολύ μεγάλες δυνατότητες παραγωγής εξατομικευμένων θεραπειών, οι οποίες θα ελέγχουν τον μεταβολισμό και πιθανώς πολλές νόσους, συμπεριλαμβανομένων μορφών καρκίνου».
Για να συμβεί αυτό απαιτείται αδιάλειπτη αναζήτηση των κατάλληλων φαρμάκων που θα προσδένονται στην POR μετατρέποντάς την σε… μαριονέτα τους (για καλό σκοπό). Αυτό το γνωρίζουν πολύ καλά οι ερευνητές οι οποίοι συνεχίζουν το «κυνήγι» υποψήφιων φαρμακευτικών παραγόντων, όπως μας πληροφόρησε ο κ. Χατζάκης. «Θέλουμε τώρα να εξερευνήσουμε αν υπάρχουν άλλα μόρια τα οποία είναι ακόμη πιο αποτελεσματικά στο να επιδρούν στη συμπεριφορά του «μαέστρου» των ορμονών. Εχουμε ήδη κάνει το πρώτο βήμα αποδεικνύοντας ότι μπορούμε να ελέγξουμε αυτή την καταλυτική για πολλές λειτουργίες του σώματος πρωτεΐνη και τα επόμενα βήματά μας είναι να βρούμε ακόμη πιο κατάλληλα φαρμακευτικά μέσα ελέγχου της ώστε να αναπτύξουμε νέες θεραπευτικές μεθόδους για διαφορετικά νοσήματα».
Προς κλινικές δοκιμές
Και βέβαια μετά τα επιτυχημένα πειράματα σε κύτταρα στο εργαστήριο, απαιτούνται πειράματα σε ζώα και τελικώς κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, προτού κάποια νέα θεραπεία- ρυθμιστής της POR φθάσει στους ασθενείς, υπογράμμισε ο έλληνας καθηγητής. «Βρισκόμαστε ήδη σε συζητήσεις με φαρμακευτικές εταιρείες ώστε να διερευνήσουμε αν υπάρχοντα φάρμακά τους που έχουν λάβει έγκριση για άλλες ενδείξεις μπορούν να αποδειχθούν χρήσιμα και στο πεδίο ελέγχου της POR – μια διαδικασία που ονομάζεται επαναστόχευση (repositioning ή repurposing) φαρμάκων».
Ο κ. Χατζάκης κατέληξε λέγοντας ότι «ελπίζουμε πως η έρευνά μας θα οδηγήσει στο μέλλον στην ανάπτυξη θεραπειών που θα λαμβάνονται σε μορφή χαπιού για διαφορετικές παθήσεις οι οποίες συνδέονται με τις ορμόνες και τον μεταβολισμό». Σίγουρα το ίδιο ελπίζουν και πάρα πολλοί ασθενείς με διαφορετικά νοσήματα οι οποίοι ανυπομονούν να δώσουν το θερμότερό τους «χειροκρότημα» στην ερευνητική «ορχήστρα» που έδειξε ότι μπορεί να βάλει στη (σωστή) θέση του τον… άτακτο ορμονικό μας μαέστρο. Περιμένουμε το αίσιο φινάλε που θα αξίζει πολλά encore…
180.000.000
Εως και 180 εκατομμύρια ζευγάρια σε ολόκληρο τον κόσμο εμφανίζουν προβλήματα γονιμότητας, σύμφωνα με το Global Health Now. H νέα μέθοδος των ερευνητών του Πανεπιστημίου της Κοπεγχάγης, η οποία «κουρδίζει» τις ανθρώπινες ορμόνες, ελπίζεται ότι θα επιφέρει ένα ισχυρό πλήγμα στην υπογονιμότητα στο μέλλον.
Who is who
Ο αναπληρωτής καθηγητής Χημείας του Πανεπιστημίου της Κοπεγχάγης κ. Νίκος Χατζάκης γεννήθηκε στο Ηράκλειο της Κρήτης το 1975. Πήγε σχολείο στο Ηράκλειο και στη συνέχεια φοίτησε στο Τμήμα Χημείας του Πανεπιστημίου Κρήτης. Στο ίδιο Πανεπιστήμιο πραγματοποίησε τις μεταπτυχιακές και διδακτορικές σπουδές του με εξειδίκευση στην ενζυμική χημεία. Ελαβε το πρώτο μεταδιδακτορικό δίπλωμά του στο Πανεπιστήμιο Ράντμπουντ στο Ναϊμέχεν της Ολλανδίας με αντικείμενο τα νανοϋλικά, τα βιοϋλικά καθώς και την έρευνα σε επίπεδο μοναδικών πρωτεϊνών. Το δεύτερο μεταδιδακτορικό δίπλωμά του το έλαβε από το Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης, όπου εκπαιδεύτηκε στη νανοϊατρική στο Εργαστήριο Βιονανοτεχνολογίας και Βιοϊατρικής του Τμήματος Χημείας και στο Κέντρο Νανοτεχνολογίας. Η επιτυχημένη πορεία του τον οδήγησε στο να λάβει αρχικώς θέση επίκουρου καθηγητή στο Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης και λίγα χρόνια αργότερα αναπληρωτή καθηγητή.
Εχει βραβευθεί από το Vellux Foundation ως ένας από τους καλύτερους νέους επιστήμονες στη Δανία σε όλα τα επιστημονικά πεδία – η βράβευσή του συνοδεύθηκε από υποτροφία της τάξεως του σχεδόν ενός εκατομμυρίου ευρώ. Εχει επίσης λάβει υποτροφία ως διακεκριμένος νέος αναπληρωτής καθηγητής (outstanding newly appointed associate professor) από το Carlsberg Foundation, της τάξεως του περίπου μισού εκατομμυρίου ευρώ. Από το 2019 αποτελεί μέλος του κέντρου αριστείας NovoNordisk Center for Protein Research, το οποίο έχει την έδρα του στο Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης – στο κέντρο αυτό έχουν συγκεντρωθεί διακεκριμένοι επιστήμονες προκειμένου να διεξαγάγουν καινοτόμα σε παγκόσμιο επίπεδο έρευνα σχετικά με τη δράση των πρωτεϊνών. Το 2019 βραβεύτηκε ως διακεκριμένος νέος επιστήμονας στην Ευρώπη, μαζί με τον Κωνσταντίνο Δασκαλάκη του ΜΙΤ (ο κ. Δασκαλάκης έλαβε το αντίστοιχο βραβείο νέου επιστήμονα στις ΗΠΑ), από τον Σύλλογο Κρητών και την Περιφέρεια Κρήτης. Είναι παντρεμένος και έχει δύο παιδιά.
Η «κομβικής σημασίας» πρωτεΐνη POR
Η πρωτεΐνη ΡΟR, την οποία κατάφεραν να «δαμάσουν» οι ερευνητές, είναι κομβικής σημασίας σε ό,τι αφορά πλήθος διεργασιών στον ανθρώπινο οργανισμό. Ιδού οι σημαντικότερες από αυτές, όπως τις περιέγραψε ο καθηγητής Νίκος Χατζάκης του Πανεπιστημίου της Κοπεγχάγης.
Η POR συνδέεται με:
l Τα επίπεδα της χοληστερόλης και των ορμονών στο σώμα μας. Αρκετές ορμονικές διαταραχές πηγάζουν από την POR και καθώς η πρωτεΐνη αυτή συνδέεται άμεσα και με τις ορμόνες του φύλου – τεστοστερόνη και οιστρογόνα – σχετίζεται κατ’ επέκταση και με την ανάπτυξη και τη λειτουργία των γεννητικών οργάνων.
l Το σύνδρομο Antley-Βixler, μια σπάνια γενετική διαταραχή που προκαλεί δομικές ανωμαλίες στα οστά του κρανίου, του προσώπου, των άκρων. Τα άτομα με αυτή τη διαταραχή εμφανίζουν μεταξύ άλλων βραχυκεφαλία (επίπεδο μέτωπο), κρανιοσυνοστέωση (πρόωρη συνένωση των οστών του κρανίου, η οποία οδηγεί σε δυσπλασίες), αραχνοδαχτυλία (τα οστά των δαχτύλων αναπτύσσονται πολύ, με αποτέλεσμα το άτομο να έχει δάχτυλα πολύ μακριά που μοιάζουν με τα πόδια της αράχνης).
l Τον μεταβολισμό φαρμάκων. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι μεταλλάξεις στην POR οδηγούν είτε σε πιο γρήγορο μεταβολισμό των φαρμάκων είτε αντιθέτως σε μείωση του μεταβολισμού τους. Και οι δύο περιπτώσεις είναι δυνητικά επικίνδυνες καθώς είτε τα φάρμακα δεν έχουν σωστή επίδραση είτε συσσωρεύονται στον οργανισμό.
l Αμηνόρροια (απουσία της εμμήνου ρύσεως στις γυναίκες).
l Υψηλή αρτηριακή πίεση.
l Η POR δεν έχει βρεθεί ότι μπορεί να συνδέεται με την πρόκληση καρκίνου. Τα νέα αποτελέσματα δείχνουν όμως ότι μπορεί να ελέγξει την εξέλιξη ορισμένων μορφών καρκίνου.
