Αχιλλέας Γραβάνης : «Στο μέλλον θα εμβολιαζόμαστε με πολυδύναμα εμβόλια»

Θα μπορούσε το έλλειμμα των εμβολίων να καλυφθεί με ταχύτατη εφαρμογή μιας δόσης, σε μεγαλύτερο τμήμα του πληθυσμού; Τα νέα στελέχη απειλούν την αποτελεσματικότητα των εμβολίων;

Θα μπορούσε ένα μόνο… τσίμπημα να προκαλέσει ανοσία έναντι του κορωνοϊού αλλά και των ιών της γρίπης; Και πόσο κοντά βρισκόμαστε στη δημιουργία ενός εμβολίου κατά του καρκίνου;

Ο καθηγητής Φαρμακολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Κρήτης και ερευνητής στο Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας του ΙΤΕ Αχιλλέας Γραβάνης σε συνέντευξή του στο «Βήμα» απαντά σε κρίσιμες ερωτήσεις και ανοίγει το… παράθυρο του μέλλοντος στις ιατρικές εξελίξεις.

Ο καθηγητής Φαρμακολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Κρήτης Αχιλλέας Γραβάνης

Ανά τον κόσμο βρίσκεται σε εξέλιξη μια επιστημονική συζήτηση για επιτάχυνση της ανοσίας με καθυστέρηση της δεύτερης δόσης. Ποια είναι η γνώμη σας;

«Τα εμβόλια του παρελθόντος κατά ιών και μικροβίων που άλλαξαν τη ζωή μας είχαν συνήθως αποτελεσματικότητα 50%-70%. Κι όμως, μας προστάτευσαν εξαιρετικά αποτελεσματικά από τη βαριά νόσηση και τη διασπορά των σχετικών ιών. Είχαν δηλαδή αποτελεσματικότητα ίση ή και μικρότερη σε κάποιες περιπτώσεις από αυτήν της πρώτης δόσης των περισσότερων σύγχρονων εμβολίων κατά του κορωνοϊού, όπως δείχνουν πλέον πολλαπλά δεδομένα χορήγησής τους σε εκατομμύρια εμβολιασμένους (Moderna 80,2%, AstraZeneca 64,1%, Pfizer 14-20 ημέρες μετά την πρώτη δόση: Νοσοκομείο Sheba Ισραήλ: 7.000 εμβολιασμένοι 84%, Κλινική Mayo, Μινεσότα: 30.000 εμβολιασμένοι 75%). Το μόνο μέχρι στιγμής εμβόλιο μιας δόσης της J&J έχει μέση αποτελεσματικότητα περίπου 63% στις 28 ημέρες.

Τα επίπεδα των εξουδετερωτικών αντισωμάτων μετά τον εμβολιασμό που απαιτούνται για τον αποτελεσματικό περιορισμό του ιικού φορτίου ώστε να περιορίζονται η σοβαρή νόσηση και η εισαγωγή στο νοσοκομείο δεν έχουν προσδιοριστεί επακριβώς. Είναι ενδιαφέρον ότι η πρώτη δόση των περισσότερων εμβολίων κατά του κορωνοϊού αυξάνει συνήθως τα επίπεδα των εξουδετερωτικών αντισωμάτων σε συγκεντρώσεις υψηλότερες από αυτές που επιτυγχάνονται από αυτήν καθαυτή την λοίμωξη με τον κορωνοϊό, όπως δείχνουν οι μετρήσεις SARS CoV-2 IgG αντισωμάτων.

Επίσης, η εμπεριστατωμένη κλινικοεργαστηριακή εμπειρία με το εμβόλιο κατά του κορωνοϊού της Oxford/AstraZeneca δείχνει ότι η καθυστέρηση της δεύτερης δόσης κατά 12 αντί για 4 εβδομάδες αυξάνει περαιτέρω την αποτελεσματικότητά του και την ανοσοποίηση (επίπεδο εξουδετερωτικών αντισωμάτων). Τα νέα δεδομένα από τη χρήση του εμβολίου στην κοινότητα σε εκατομμύρια εμβολιασμένους δείχνουν ότι τελικά η αποτελεσματικότητα του εμβολίου πλησιάζει αυτήν των άλλων εμβολίων (περίπου 82%-85%).

Λόγω των ανωτέρω δεδομένων συζητείται η άμεση εφαρμογή μιας δόσης των εμβολίων κατά του κορωνοϊού σε μεγαλύτερο αριθμό πολιτών με αυξημένο ρίσκο νόσησης ή μετάδοσης και η μικρή χρονική καθυστέρηση της δεύτερης δόσης, προκειμένου να εμβολιάσουμε άμεσα πολύ μεγαλύτερο αριθμό πολιτών και να επιταχύνουμε την ευρύτερη και ταχύτερη ανάπτυξη ανοσίας της κοινότητας, στις σημερινές συνθήκες ραγδαίας εξάπλωσης των νέων στελεχών του κορωνοϊού. Τα παραπάνω αναφερθέντα δεδομένα υποστηρίζουν αυτή την προοπτική, όμως η κλινικοεργαστηριακή επιβεβαίωση για τη διάρκεια της ανοσίας μετά την πρώτη δόση, δίχως την άμεση χορήγηση της αναμνηστικής δεύτερης δόσης, προς το παρόν λείπει.

Η μεγάλη χρονική πίεση στις εταιρείες για την ταχύτατη ανάπτυξη ασφαλών και αποτελεσματικών εμβολίων καθώς και την άμεση μαζική παραγωγή τους δεν τους άφηνε περιθώρια για τον έλεγχο του χρόνου της διατήρησης της ανοσίας μετά την πρώτη δόση. Επίσης, δεν υπήρξε χρόνος να δοκιμαστεί κλινικά η χορήγηση μικρότερων δόσεων των εμβολίων ώστε να εξασφαλίσουμε μεγαλύτερο αριθμό εμβολιασμών. Χρειάζονται οι σχετικές κλινικές μελέτες ώστε να επικαιροποιήσουμε τη χρονικότητα χορήγησης των εμβολίων (χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων) ώστε να επιταχύνουμε τον εμβολιασμό του γενικού πληθυσμού τα επόμενα χρόνια. Επομένως η σημερινή γνώση υποστηρίζει τη χορήγηση δύο δόσεων στο χρονικό διάστημα που έχει επιβεβαιωθεί από τις αρχικές κλινικές μελέτες (3-6 εβδομάδες το αργότερο) και αυτό συνιστούν οι ρυθμιστικοί οργανισμοί Αμερικής και Ευρώπης.

Στην περίπτωση όμως του εμβολιασμού των ασθενών που έχουν ήδη μολυνθεί από τον κορωνοϊό προτείνεται η χορήγηση μιας και μόνης δόσης του εμβολίου μέσα σε 90 ημέρες από τη μοριακή διάγνωση της λοίμωξης. Πράγματι, εργαστηριακά δεδομένα δείχνουν ότι η μία και μόνη δόση αυξάνει περαιτέρω και σημαντικά την ήδη αναπτυσσόμενη φυσική ανοσία και την παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων λόγω της φυσικής ανοσοποίησης από τον ίδιο τον κορωνοϊό».

Καθώς αναπτύσσονται νέα στελέχη, υπάρχει ανησυχία για την αποτελεσματικότητα των εμβολίων στην τρέχουσα φάση. Είναι βάσιμη;

«Δημιουργήθηκε υπερβολική ανησυχία στους πολίτες διότι η ενημέρωσή τους από εμάς τους επιστήμονες της Ιατρικής ήταν ελλειμματική. Ολα τα εμβόλια χρησιμοποιούν ως αντιγόνο για την ανάπτυξη ανοσίας ολόκληρη την πρωτεΐνη-ακίδα του ιού, οπότε το ανοσοποιητικό μας σύστημα αναπτύσσει μια πλειάδα αντισωμάτων κατά διαφόρων περιοχών-αντιγονικών επιτόπων της πρωτεΐνης. Αν κάποιες από αυτές τις περιοχές αλλάξουν με μεταλλάξεις οι πολλές υπόλοιπες θα αναγνωρίζονται από τα πολλαπλά αντισώματα του εμβολιασμένου. Αρα σχεδόν όλα τα εμβόλια που χρησιμοποιούμε διατηρούν τουλάχιστον το 50% της αποτελεσματικότητας που είναι ικανή να περιορίσει το ιικό φορτίο και των νέων στελεχών. Του λόγου το αληθές υποστηρίζουν ήδη οι μελέτες εμβολιασμού στην κοινότητα, σε χώρες με πολλά εκατομμύρια εμβολιασμένους όπως η Αμερική, η Μ. Βρετανία και το Ισραήλ. Πράγματι η αποτελεσματικότητα των εμβολίων Pfizer, Moderna, AstraZeneca, J&J, NovaVax ελάχιστα έχει επηρεαστεί από το βρετανικό στέλεχος (Ρ.1.117), ενώ για το νοτιοαφρικανικό στέλεχος (Ρ.1.351) διατηρείται η αποτελεσματικότητά τους στο 40%-50%. Ελέγχεται η αποτελεσματικότητά τους για το βραζιλιάνικο (Ρ.1) και το καλιφορνέζικο (Ρ.1.429)».

Πόσο διάστημα χρειάζεται για να προσαρμοστούν τα εμβόλια στις νέες προκλήσεις;

«Τα εμβόλια νέας τεχνολογίας (mRNA, cDNA) επικαιροποιούνται στο εργαστήριο σε ώρες! Αποτελούν προϊόντα συνθετικής βιοτεχνολογίας και είναι πολύ εύκολη η ενσωμάτωση των νέων μεταλλάξεων στο γονίδιο της πρωτεΐνης-ακίδας του ιού που χρησιμοποιούν για την ανοσοποίησή μας. Επίσης, η υπάρχουσα πλέον άρτια οργάνωση των κλινικών δοκιμών των αρχικών εμβολίων έχει δημιουργήσει τις κλινικοεργαστηριακές υποδομές για τον ταχύτατο κλινικό έλεγχο των επικαιροποιημένων εμβολίων μέσα σε 8-12 εβδομάδες».

Θα μπορούσαν στο άμεσο μέλλον να υπάρχουν πολυδύναμα εμβόλια, για την αντιμετώπιση δηλαδή των επικρατέστερων στελεχών του ιού SARS-CoV-2, ακόμα και αυτών της γρίπης;

«Οι φαρμακευτικές εταιρείες που έχουν αναπτύξει τα εμβόλια έχουν ήδη ξεκινήσει τις μελέτες των επικαιροποιημένων εμβολίων τους. Αναμένεται ότι το φθινόπωρο θα έχουμε εμβόλια πιο εξειδικευμένα για τα νέα στελέχη του ιού. Επίσης, μελετάται η χρήση δόσεων διαφορετικών εμβολίων (πρώτη δόση mRNA εμβόλιο, δεύτερη δόση cDNA η πρωτεΐνη-αντιγόνο εμβόλιο) ώστε να πετύχουμε ισχυρότερη και πιο μακροχρόνια (πάνω από ένα έτος) ανοσοποίηση. Ο κορωνοϊός μάλλον θα μείνει μαζί μας ως ενδημικός ιός, όπως αυτός της γρίπης. Στο μέλλον θα εμβολιαζόμαστε με πολυδύναμα εμβόλια των νέων τεχνολογιών που θα καλύπτουν και τους δύο ιούς και τα νέα στελέχη τους, όπως το τριπλό εμβόλιο που κάνουμε στην παιδική μας ηλικία».

Εχει ειπωθεί ότι τα εμβόλια με την τεχνολογία mRNA ανοίγουν νέους ορίζοντες στην Ιατρική. Επόμενος στόχος είναι ο καρκίνος;

«Τα εμβόλια mRNA αντιπροσωπεύουν μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική λύση έναντι των συμβατικών προσεγγίσεων εμβολίων λόγω της υψηλής ισχύος τους, της ικανότητάς τους για ταχεία ανάπτυξη και του δυναμικού τους για χαμηλό κόστος παρασκευής και ασφαλούς χορήγησης. Οι πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις έχουν πλέον προχωρήσει σε πολλαπλές πλατφόρμες εμβολίων mRNA κατά των μολυσματικών ασθενειών και αρκετών τύπων καρκίνου και έχουν δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα τόσο σε πειραματόζωα όσο και στον άνθρωπο. Τα εμβόλια mRNA έχουν προκαλέσει ισχυρή ανοσία έναντι μολυσματικών ασθενειών σε ζωικά μοντέλα ιού γρίπης, ιού Ζίκα, ιού λύσσας και άλλων, ειδικά τα τελευταία χρόνια, χρησιμοποιώντας mRNA εγκλεισμένο σε λιπίδια ή «γυμνές» μορφές mRNA.

Δύο κύριοι τύποι RNA μελετώνται σήμερα ως εμβόλια: μη αντιγραφόμενο mRNA και αυτοενισχυόμενο RNA. Τα συμβατικά εμβόλια που βασίζονται σε mRNA κωδικοποιούν το αντιγόνο που μας ενδιαφέρει και περιέχουν 5′ και 3′ μη μεταφρασμένες περιοχές (UTRs), ενώ τα αυτοενισχυμένα RNA κωδικοποιούν όχι μόνο το αντιγόνο αλλά και τον ιικό μηχανισμό αντιγραφής που επιτρέπει ενίσχυση του mRNA ενδοκυτταρικά και άφθονη έκφραση αντιγονικής πρωτεΐνης στον εμβολιαζόμενο με τη χορήγηση μιας απειροελάχιστης ποσότητας mRNA.

Τα mRNA εμβόλια κατά του καρκίνου αντιπροσωπεύουν πολλά υποσχόμενες εναλλακτικές στρατηγικές για τη θεραπεία διαφόρων κακοήθων όγκων. Τα mRNA εμβόλια κατά του καρκίνου έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύουν αντιγόνα που σχετίζονται με τον όγκο και εκφράζονται κατά προτίμηση σε καρκινικά κύτταρα, για παράδειγμα, παράγοντες που σχετίζονται με την ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη ή αντιγόνα που είναι μοναδικά για τα κακοήθη κύτταρα λόγω κάποιας σωματικής μετάλλαξης. Τα περισσότερα mRNA εμβόλια κατά του καρκίνου είναι θεραπευτικά παρά προφυλακτικά και επιδιώκουν να διεγείρουν βιολογικές αποκρίσεις που προκαλούνται και που είναι ικανές να εκκαθαρίσουν ή να μειώσουν το κυτταρικό φορτίο του όγκου.

Η οδός χορήγησης και η μορφή χορήγησης των εμβολίων mRNA κατά του καρκίνου ποικίλλουν, χρησιμοποιώντας κοινότυπες οδούς (ενδοδερμικές, ενδομυϊκές, υποδόριες ή ενδορινικές) και ορισμένες μη συμβατικές οδούς εμβολιασμού (ενδοφλέβια ή ενδοογκική). Σήμερα ελέγχονται κλινικά στον άνθρωπο mRNA εμβόλια κατά πολλών καλοήθων όγκων του μαστού, του δέρματος, των πνευμόνων ή του γαστρεντερικού συστήματος, του εγκεφάλου καθώς και νεοπλασιών του αίματος. Οι δύο εταιρείες που ανέπτυξαν τα mRNA εμβόλια του κορωνοϊού (BioNTech, Moderna) πρωτοστατούν στις προσπάθειες αυτές».

Τι γίνεται στο πεδίο της θεραπείας της λοίμωξης COVID-19; Υπάρχουν εξελίξεις;

«Η πανδημία SARS-CoV-2 / COVID-19 υπογράμμισε την κρίσιμη ανάγκη για αντιικές μικρές συνθετικές χημικές ενώσεις που χορηγούνται από το στόμα (per os) σε ασθενείς στο σπίτι, ως συνοδός θεραπεία των εμβολίων. Αυτά τα αντιικά φάρμακα θα ελαττώνουν το ιικό φορτίο (δεν είναι απαραίτητο να εξαλείφουν τον ιό) ώστε να αναλάβει μετά το ανοσοποιητικό μας σύστημα να τον εξαλείψει. Είναι ανάγκη να αναπτυχθούν για τις περιπτώσεις που ένας υπάρχων αλλά αγνοημένος, μεταλλαγμένος ιός ή ένας νέος ιός εξελιχθεί απότομα σε παγκόσμια πανδημία, όπως η COVID-19. Η προσέγγιση για την ανακάλυψη και ανάπτυξη one-virus-one-drug θα είναι επιτυχής μόνο εάν η ιογενής ασθένεια πληροί τα ιατρικά και οικονομικά κριτήρια που απαιτούνται για τη διεθνή προώθηση της ουσιαστικής ερευνητικής προσπάθειας, της χρηματοοικονομικής επένδυσης και της πολιτικής βούλησης, όπως στην περίπτωση της πανδημίας COVID-19. Οι νέες τεχνολογίες (in silico σχεδιασμός φαρμάκων με εφαρμογές μοριακής κρυσταλλογραφίας, υπολογιστικών τεχνολογιών τεχνητής νοημοσύνης και μηχανικής μάθησης, in silico μαζική αξιολόγηση χημικών βιβλιοθηκών κ.λπ.), η παγκόσμια διεπιστημονική εκστρατεία για την ανίχνευση αντιικών κατά του SARS-CoV-2 θα οδηγήσει πιθανότατα εντός των επόμενων δύο χρόνων στην ανάπτυξη καινοτόμων μικρών μορίων, στον προκλινικό τους έλεγχο, στην επιτάχυνση των κλινικών δοκιμών και στην ταχεία παραγωγή τους το συντομότερο δυνατόν. Ετσι θα είμαστε έτοιμοι και για τη θεραπευτική στο σπίτι της επόμενης πανδημίας. Για παράδειγμα, τον καιρό αυτόν δοκιμάζεται σε κλινική φάση 2/3 ένα μικρό μόριο, ανάλογο νουκλεοσίδιο (EIDD-2801, Molnupiravir) το οποίο αναπτύχθηκε στα πανεπιστήμια Emory και North Carolina σε συνεργασία με τις εταιρείες Ridgeback Biotherapeutics και Merck. Χορηγείται για 5 ημέρες από το στόμα και έχει ήδη δείξει στα πειραματόζωα (επίμυες και πίθηκοι) ότι ελαττώνει αποτελεσματικά (σχεδόν μηδενίζει) το ιικό φορτίο, αναστέλλοντας την πιστή αναπαραγωγή του RNA του κορωνοϊού στα κύτταρα του ξενιστή. Ανάλογα μικρά μόρια σχεδιάζονται και δοκιμάζονται και από άλλες εταιρείες και πανεπιστήμια.

Μέχρι τότε έχουμε τα αντιικά μονοκλωνικά αντισώματα κατά των ιικών πρωτεϊνών (κυρίως πρωτεΐνη-ακίδα), τα οποία αποδείχθηκαν αποτελεσματικά στα πρώτα στάδια της λοίμωξης. Εχουν ήδη πάρει άδεια επείγουσας χρήσης σε Ευρώπη και Αμερική και θα είναι κλινικά διαθέσιμα στη χώρα σύντομα. Η διαρκής γενωμική-μοριακή παρακολούθηση των μεταλλάξεων του κορωνοϊού θα μας μαθαίνει τις σταθερές περιοχές του που δεν μεταλλάσσονται και οι οποίες θα αποτελούν θεραπευτικούς στόχους επικαιροποίησης των θεραπευτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων. Ηδη οι εταιρείες Regeneron, EliLilly και AstraZeneca που τα παράγουν ετοιμάζουν νέα μείγματά τους κατά των νέων στελεχών του κορωνοϊού».

«Από τον Ιούνιο θα αρχίσει να περιορίζεται σημαντικά η διασπορά του κορωνοϊού»

{ERT}Ποια θα είναι η εξέλιξη της πανδημίας; Τι να περιμένουμε μετά την άνοιξη;{ERT}
«Από τον Ιούνιο θα αρχίσει να περιορίζεται σημαντικά η διασπορά του κορωνοϊού. Επιπλέον, θα περιοριστεί και η πίεση στο εθνικό σύστημα υγείας. Οι λόγοι που υποστηρίζουν αυτήν την προοπτική είναι οι παρακάτω:
1) Αρχές του καλοκαιριού τα εμβόλια θα έχουν οδηγήσει στην ανοσοποίηση του 25%-30% του γενικού πληθυσμού. Η ύπαρξη πάνω από 5 διαφορετικών εμβολίων (Pfizer, Moderna, AstraZeneca, J&J, NovaVax, Curevac) στο 2ο τρίμηνο του έτους και η μαζικότερη παραγωγή λόγω της συνεργασίας πολλών άλλων εταιρειών στη διαδικασία παραγωγής τους θα αυξήσουν σημαντικά τον αριθμό των διαθεσίμων δόσεων. Στη χώρα μας μέχρι το καλοκαίρι αναμένονται περίπου 6 εκατομμύρια δόσεις.
2) Η φυσική ανοσία στις αρχές του καλοκαιριού στο 15% του γενικού πληθυσμού κατόπιν λοίμωξης με τον ιό θα συνεισφέρει σημαντικά στην εμβολιαστική ανοσοποίηση. Ηδη έχουν διαπιστωθεί εργαστηριακά περίπου 230.000 κρούσματα στη χώρα μας και οι επιδημιολόγοι ανεβάζουν τον πραγματικό αριθμό κρουσμάτων στην κοινότητα στο 1-1,3 εκατομμύρια (μοριακά διαπιστωμένων κρούσματα πολλαπλασιασμένα επί 6-8 φορές) που περιλαμβάνουν και τους ασυμπτωματικούς.
3) Συνολικά αρχές του καλοκαιριού θα έχουμε περίπου 35%-40% ανοσία στη κοινότητα και βέβαια σημαντική κάλυψη και προστασία των ευπαθών ομάδων (ηλικιωμένοι, πάσχοντες από επιβαρυντικά νοσήματα) που απασχολούν το σύστημα Υγείας και πιέζουν τα νοσοκομεία μας. Η ανοσία στο 70% του πληθυσμού αναμένεται προς τα τέλη του τρέχοντος έτους. Τα δεδομένα δείχνουν λοιπόν ότι το φετινό καλοκαίρι θα είναι πιο χαλαρό από το προηγούμενο, τόσο υγειονομικά, κοινωνικά, όσο και οικονομικά».