Στα τέλη του εικοστού αιώνα, επαναστατικά επιτεύγματα και ανακαλύψεις στη βιολογία έδιναν υποσχέσεις για μια κοσμογονία η οποία θα ξέφευγε από τα στενά όρια του εργαστηρίου και θα μεταφραζόταν σε θεραπευτικές προσεγγίσεις, οι οποίες μερικά χρόνια νωρίτερα έμοιαζαν βγαλμένες από βιβλία επιστημονικής φαντασίας. Τα κυριότερα από τα επιτεύγματα ήταν η αποκωδικοποίηση του ανθρώπινου γονιδιώματος, η κλωνοποίηση θηλαστικών (με πρώτη την Ντόλι, ένα πρόβατο) και τέλος η απομόνωση των εμβρυϊκών βλαστικών κυττάρων, αδιαφοροποίητων κυττάρων από τα οποία μπορεί να προκύψει οποιοσδήποτε κυτταρικός τύπος του ανθρώπινου οργανισμού. Ειδικά αυτά τα τελευταία ήταν τα πλέον ελπιδοφόρα: τι καλά που θα ήταν να μπορούσαμε να τα αξιοποιήσουμε σε θεραπείες! Να μπορούσαμε, παραδείγματος χάριν, να τα χορηγήσουμε για τη θεραπεία μιας πληγωμένης από έμφραγμα καρδιάς, ενός πληγωμένου από νευροεκφυλιστική νόσο εγκεφάλου, μιας τραυματισμένης από ατύχημα σπονδυλικής στήλης. Ακριβώς τέτοιες ελπίδες εξέθρεψε το πεδίο της αναγεννητικής ιατρικής, της ιατρικής που έβαλε σκοπό να θεραπεύσει ανίατες ασθένειες μέσω της αναγέννησης ιστών και οργάνων με τη βοήθεια των βλαστικών κυττάρων.
Κάνοντας σήμερα έναν απολογισμό, είκοσι χρόνια αργότερα, θα μπορούσαμε να πούμε, χωρίς να γίνουμε άδικοι, ότι η υπεσχημένη θεραπευτική κοσμογονία είναι ακόμη καθ’ οδόν! Παρά το γεγονός ότι έχουν γίνει τεράστιες πρόοδοι στην κατανόηση της συμπεριφοράς των βλαστικών κυττάρων, η «μετάφραση» αυτών των προόδων σε κλινικές εφαρμογές φαίνεται ότι σκοντάφτει σε σκοπέλους που υπαγορεύονται και από τη φυσιολογία του ανθρώπινου οργανισμού. Πάρτε για παράδειγμα την αποκατάσταση των τραυμάτων του νωτιαίου μυελού. Περιττό να πούμε πόσο αναγκαία θα ήταν για τις χιλιάδες περιπτώσεις των νέων στην πλειονότητα ανθρώπων που αδυνατούν να περπατήσουν ύστερα από ένα αυτοκινητικό δυστύχημα λόγω τραυματισμών του νωτιαίου μυελού (οι οποίοι διακόπτουν τη μετάδοση των νευρικών σημάτων από τον εγκέφαλο προς τα άκρα). Οι μέχρι σήμερα προσπάθειες χορήγησης βλαστικών κυττάρων στα τραυματισμένα σημεία του νωτιαίου μυελού δεν έδωσαν τα αναμενόμενα αποτελέσματα.
Φως στο τούνελ από την Κρήτη
Ελπίδα φωτός σε αυτό το τοπίο ρίχνει η μελέτη ελλήνων επιστημόνων η οποία δημοσιεύτηκε μόλις την περασμένη εβδομάδα στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό «Nature Regenerative Medicine». Η μελέτη αφορά την ανάπτυξη μιας νέας γενιάς νευροεμφυτευμάτων τα οποία πυροδοτούν την αναγέννηση του νευρικού ιστού και τα οποία δημιουργούνται από βλαστικά κύτταρα και υλικά που δεν είναι τοξικά για τον άνθρωπο. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε εξ ολοκλήρου στο εργαστήριο Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Κρήτης και στο εργαστήριο Εμβιομηχανικής του Νευρικού Ιστού του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας & Βιοτεχνολογίας του Ιδρύματος Τεχνολογίας και Ερευνας (ΙΤΕ), τα οποία διευθύνονται από τον καθηγητή Αχιλλέα Γραβάνη και τον αναπληρωτή καθηγητή Ιωάννη Χαραλαμπόπουλο. Τρεις νέοι ερευνητές, οι Αλεξάνδρα Κουργιαντάκη, Δημήτρης Τζεράνης και Κανελίνα Κάραλη, μοιράζονται τη θέση του πρώτου συγγραφέα, ενώ σημαντική συνεισφορά είχε και η μεταπτυχιακή φοιτήτρια Κωνσταντίνα Γεωργέλου. Το ΒΗΜΑ-Science μίλησε με τον καθηγητή Αχιλλέα Γραβάνη αναζητώντας απάντηση στο ερώτημα αν όντως αυτή η πειραματική προς το παρόν προσέγγιση έχει τα εχέγγυα να εξελιχθεί σε θεραπεία.
«Η ανάπτυξη αποτελεσματικών κλινικών θεραπειών για την αποκατάσταση των τραυματισμών του νωτιαίου μυελού είναι μια ανεκπλήρωτη μέχρι σήμερα ιατρική ανάγκη. Οι τραυματισμοί αυτοί έχουν πολύ σοβαρές συνέπειες στους ασθενείς και δυστυχώς μέθοδοι που χρησιμοποιούνται κλινικά για την αντικατάσταση άλλων τραυματισμένων οργάνων (π.χ. μεταμόσχευση) δεν μπορούν να εφαρμοστούν στον τραυματισμένο νωτιαίο μυελό, ενώ οι υπάρχουσες κλινικές θεραπείες (κάποια φάρμακα, χειρουργικές επεμβάσεις) έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα και βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα» σημείωσε ο καθηγητής και πρόσθεσε ότι «τα ευρήματα της μελέτης μας προτείνουν την ανάπτυξη μιας νέας γενιάς νευροεμφυτευμάτων για τον νωτιαίο μυελό, φτιαγμένων μάλιστα με μη τοξικά υλικά και κύτταρα, τα οποία έχουν ήδη την άδεια από τον αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων για την άμεση χρήση τους σε ανθρώπους. Τα νευροεμφυτεύματα αυτά θα μπορούσαν να βοηθήσουν στο μέλλον και ασθενείς με τραύμα του εγκεφάλου, κατόπιν εγκεφαλικού επεισοδίου ή όγκου».
Παράγοντες αποκατάστασης
Αλλά ας πάρουμε τα πράγματα από την αρχή: όπως συμβαίνει κάθε φορά που τραυματιζόμαστε, ο οργανισμός κινητοποιείται για την αποκατάσταση του τραύματος. Θα έχετε όμως προσέξει ότι η αποκατάσταση αυτή δεν σημαίνει επαναφορά στην προηγούμενη κατάσταση.
Οταν ως παιδιά τραυματίζαμε τα γόνατά μας πέφτοντας, πρώτα δημιουργούνταν ο επουλωτικός ιστός (με στόχο να σταματήσει η διαρροή αίματος και να κλείσει η είσοδος μικροβίων στον οργανισμό), ενώ στη συνέχεια έμενε ένα σημάδι το οποίο μας θύμιζε για χρόνια την περιπέτειά μας.
Για τη δημιουργία του επουλωτικού ιστού απαιτείται η κινητοποίηση ειδικών κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και όχι μόνο. Αντίστοιχες διεργασίες συμβαίνουν και όταν τραυματίζεται ο νωτιαίος μυελός: μικρογλοιακά κύτταρα του νευρικού συστήματος (με ρόλο αντίστοιχο των μακροφάγων του ανοσοποιητικού) αναλαμβάνουν δράση για να καθαρίσουν την περιοχή από τα νεκρά νευρικά κύτταρα και να προωθήσουν τη δημιουργία επουλωτικού ιστού. Μόνο που στην προκειμένη περίπτωση «ο επουλωτικός ιστός λειτουργεί σαν ένα τείχος το οποίο εμποδίζει την επικοινωνία των νευρικών κυττάρων στο σημείο αυτό» εξηγεί ο κ. Γραβάνης. Με άλλα λόγια, η προσπάθεια του οργανισμού να αποκαταστήσει τη βλάβη στον νωτιαίο μυελό δυσχεραίνει την αποκατάσταση της κινητικότητας των άκρων.
Εδώ και δεκαετίες οι γιατροί προσπαθούσαν να δώσουν λύσεις στην «πολυπαραγοντική εξίσωση» της θεραπείας του τραυματισμένου νωτιαίου μυελού, έχοντας βεβαίως πλήρη επίγνωση της δυσκολίας: «Για να κριθεί αποτελεσματική μια θεραπεία για τον νωτιαίο μυελό οφείλει να πληροί μια σειρά προϋποθέσεων: οφείλει να περιορίζει την περαιτέρω απώλεια νευρικού ιστού (νευροπροστασία) και την ανάπτυξη ουλής, να ελέγχει την καταστροφική τοπική νευροφλεγμονή και τη βλάβη στα τοπικά αιμοφόρα αγγεία και κατά συνέπεια την ελαττωμένη αιμάτωση του ιστού και βέβαια να προάγει την εκ νέου ανάπτυξη φυσιολογικού νευρικού ιστού προς αντικατάσταση του απολεσθέντος» επεσήμανε ο κ. Γραβάνης.
«Βλάστηση» υποσχέσεων
Οπως ήταν αναμενόμενο, όταν πιστοποιήθηκε η δυναμική των βλαστικών κυττάρων, δεν άργησε να γεννηθεί η ιδέα της αποκατάστασης του νωτιαίου μυελού μέσω αυτών. Ειδικότερα, προκρίθηκαν τα νευρικά βλαστικά κύτταρα, τα βλαστικά κύτταρα δηλαδή τα οποία έχουν πάρει τον δρόμο της διαφοροποίησης προς κύτταρα του νευρικού ιστού καθώς παρουσίαζαν μια σειρά πλεονεκτημάτων. «Τα νευρικά βλαστικά κύτταρα μπορούν να διαφοροποιηθούν και στα δύο βασικά είδη του νευρικού ιστού, τους νευρώνες και τη γλοία, και έχουν τη δυνατότητα να εκκρίνουν τους σημαντικούς για την επιβίωσή τους νευροτροφικούς παράγοντες. Επίσης, η εφαρμογή τους δεν πάσχει από τις ανησυχίες ασφάλειας των πολυδύναμων βλαστικών κυττάρων, ιδιαίτερα αυτών που σχετίζονται με την ανάπτυξη όγκων στη θέση της μεταμόσχευσής τους».
Από τη θεωρία στην πράξη υπάρχει πάντοτε μια απόσταση και αυτό έγινε φανερό στις πρώτες απόπειρες ανάπτυξης κυτταρικών θεραπειών για την αποκατάσταση του νωτιαίου μυελού, οι οποίες αποδείχθηκαν αναποτελεσματικές. Οπως όμως καλά γνωρίζουν όσοι ασχολούνται με την έρευνα, το αποτυχημένο πείραμα μπορεί να είναι εξίσου αποκαλυπτικό με το επιτυχημένο. Από τις πρώτες αποτυχημένες απόπειρες, λοιπόν, οι ερευνητές αφενός πιστοποίησαν ότι τα νευρικά βλαστικά κύτταρα δεν ήταν τοξικά για τον οργανισμό και αφετέρου διαπίστωσαν ότι αυτά διαχέονταν σε ολόκληρο τον νωτιαίο μυελό. Αυτή ακριβώς η διάχυση εξηγούσε και την αναποτελεσματικότητα: αντί να παραμένουν στα σημεία του τραύματος, τα κύτταρα έχαναν τον προσανατολισμό τους και δεν εκπλήρωναν την αποστολή τους. «Αρκετές μελέτες μέχρι σήμερα έχουν δείξει ότι η χορήγηση των νευρικών βλαστικών κυττάρων στις θέσεις του τραύματος του νωτιαίου μυελού χωρίς κάποια υποστηρικτική μήτρα-ικρίωμα, που θα τα συγκρατεί στην περιοχή εναπόθεσης, έχει ως αποτέλεσμα τον εκτεταμένο κυτταρικό θάνατο των μεταμοσχευμένων νευρικών βλαστικών κυτάρων, την προβληματική ωρίμαση-διαφοροποίησή τους σε νευρώνες και κύτταρα γλοίας και βέβαια στη διαρροή του κυτταρικού εναιωρήματος μακριά από τη θέση της βλάβης» εξήγησε ο καθηγητής, δίνοντας στην πραγματικότητα και το σκεπτικό της προσέγγισης που εφάρμοσε η ερευνητική ομάδα από την Κρήτη.
Σχέδιο δράσης και «τσιπ» κολλαγόνου
Οι έλληνες ερευνητές υπέθεσαν ότι αρκετά από τα παραπάνω εμπόδια θα μπορούσαν να ξεπεραστούν αν τα νευρικά βλαστικά κύτταρα, αντί να χορηγηθούν ως εναιώρημα, φιλοξενούνταν σε «φιλικά» τους βιοϋλικά, τα οποία θα υποστήριζαν τόσο την επιβίωση όσο και τη λειτουργικότητά τους. «Τέτοια βιοϋλικά θα μπορούσαν να βελτιώσουν τις θεραπείες, συγκρατώντας τα κύτταρα στο σημείο του τραυματισμού, γεμίζοντας τον όγκο της κοιλότητας της βλάβης, προστατεύοντας τα μεταμοσχευόμενα κύτταρα από την ανοσολογική επίθεση του ασθενούς, ενισχύοντας και υποστηρίζοντας την επιμήκυνση των νευραξόνων τους και βέβαια παρέχοντας στήριξη της πρόσφυσης και ενσωμάτωσης των νευρικών βλαστικών κυττάρων στον γειτονικό στη βλάβη φυσιολογικό νευρικό ιστό του ασθενούς και μειώνοντας τις επιβλαβείς φλεγμονές και τον σχηματισμό ουλής».
Θα μπορούσε κανείς να ονομάσει την προσέγγιση των ελλήνων επιστημόνων «ζωντανό νευρο-μικροτσίπ». Κατ’ αντιστοιχία με τα τσιπ πυριτίου, οι έλληνες ερευνητές δημιούργησαν «τσιπ» κολλαγόνου τα οποία λειτούργησαν ως ικριώματα για την ανάπτυξη και περαιτέρω διαφοροποίηση των νευρικών βλαστικών κυττάρων. Η επιλογή του κολλαγόνου δεν είναι τυχαία, καθώς η χρήση του στην κλινική είναι ευρέως διαδεδομένη εδώ και δεκαετίες: «Τα πορώδη ικριώματα με βάση το ανθρώπινο κολλαγόνο τύπου Ι έχουν φέρει επανάσταση στην κλινική θεραπεία σοβαρών τραυματισμών στο δέρμα και στα περιφερικά νεύρα. Εχουν ήδη χρησιμοποιηθεί σε χιλιάδες ασθενείς στην ανάπλαση του δέρματος μετά από εγκαύματα ή τραυματισμούς του. Ωστόσο, σαράντα χρόνια μετά την ανακάλυψη της ικανότητάς τους να προκαλούν αναγέννηση του δέρματος, δεν κατάφεραν να επηρεάσουν την κλινική θεραπεία των τραυματισμών του κεντρικού νευρικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένου και του τραύματος του νωτιαίου μυελού» σημείωσε ο κ. Γραβάνης.
Ο ελπιδοφόρος πειραματισμός
Αφού διαπίστωσαν ότι τα ικριώματα κολλαγόνου μπορούσαν όντως να παρέχουν το κατάλληλο περιβάλλον για να μπορέσουν τα νευρικά βλαστικά κύτταρα να ακολουθήσουν τον δρόμο της διαφοροποίησής τους, οι έλληνες επιστήμονες πραγματοποίησαν το πείραμα που θα αποδείκνυε την αποτελεσματικότητα της προσέγγισής τους. Για τον πειραματισμό τους χρησιμοποιήθηκαν τέσσερις ομάδες πειραματόζωων (ποντικών). Η πρώτη ομάδα λειτούργησε ως ομάδα αναφοράς, ήταν τα κανονικά ζώα με τα οποία θα συγκρίνονταν τα υπόλοιπα.
Τα ζώα των υπόλοιπων ομάδων, αφού υπέστησαν μια τομή στη σπονδυλική στήλη (η οποία είχε ως συνέπεια την παράλυσή τους), είχαν διαφορετική μεταχείριση: στην ομάδα 2 δεν έγινε καμιά άλλη παρέμβαση, στην ομάδα 3 χορηγήθηκε το ικρίωμα κολλαγόνου γυμνό από κύτταρα και στην ομάδα 4 το ικρίωμα κολλαγόνου με τα κύτταρα.
Οπως περιγράφεται και στο άρθρο της ελληνικής ερευνητικής ομάδας, τα ζώα των ομάδων 2 και 3 παρέμειναν παράλυτα, ενώ δώδεκα εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση τα ζώα της τέταρτης ομάδας συναγωνίζονταν τα ζώα της πρώτης σε δοκιμασίες κινητικής ακρίβειας! Με άλλα λόγια, η δεύτερη ομάδα πειραματόζωων παρείχε την απόδειξη ότι ο νωτιαίος μυελός δεν επουλώνεται μόνος του, η τρίτη ομάδα ότι το ικρίωμα κολλαγόνου απογυμνωμένο από τα βλαστικά κύτταρα δεν αρκεί για την αποκατάσταση του νωτιαίου μυελού, ο οποίος, όπως απεδείχθη από την πορεία των πειραματόζωων της τέταρτης ομάδας, μπορεί να ξαναγίνει λειτουργικός χάρη στο «ζωντανό νευρο-μικροτσίπ».
Η παραπάνω σύντομη περιγραφή και η έμφαση στο ομολογουμένως εντυπωσιακό αποτέλεσμα αδικούν το έργο των ελλήνων επιστημόνων, οι οποίοι δεν άφησαν τίποτε στην τύχη. Το άρθρο τους είναι γεμάτο από δεδομένα, από αποτελέσματα πολύ κομψών πειραμάτων, κάποια από τα οποία πραγματοποιήθηκαν και με τη βοήθεια ιδιαίτερα εξελιγμένων μικροσκοπίων. Ετσι κατέστη δυνατόν να διερευνηθεί επακριβώς η τύχη των μεταμοσχευμένων κυττάρων και να διαπιστωθεί ότι «τα νευροεμφυτεύματα πορώδους κολλαγόνου προστάτεψαν τα νευρικά βλαστικά κύτταρα και επέτρεψαν τη διαφοροποίησή τους σε νευρώνες και γλοιακά κύτταρα, καθώς και τη λειτουργική ενσωμάτωση των νέων νευρώνων στον γειτονικό με τη βλάβη νευρικό ιστό, διευκολύνοντας την επιμήκυνση των νευραξόνων τους στην περιοχή της βλάβης. Παράλληλα μείωσαν την αστρογλοίωση που οδηγεί στη δημιουργία της καταστροφικής ουλής που αποκλείει την επικοινωνία των φυσιολογικών νευραξόνων δημιουργώντας το αδιαπέραστο «τείχος» που οδηγεί σε παράλυση».
Η ελπίδα που γεννά ο πειραματισμός των ελλήνων επιστημόνων είναι τεράστια: θα μπορέσει άραγε το νευροεμφύτευμά τους να χρησιμοποιηθεί σε ανθρώπους; Σύμφωνα με τον κ. Γραβάνη, οι κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους θα είναι το επόμενο βήμα της ομάδας. Εννοείται ότι θα είμαστε συντονισμένοι…
Σοβαρές αναπηρίες-μάστιγα για τους νέους
Ο τραυματισμός του νωτιαίου μυελού οδηγεί σε σοβαρές αναπηρίες που πλήττουν εκατομμύρια ασθενείς παγκοσμίως. Αφορά κυρίως νέους ανθρώπους παραγωγικής ηλικίας. Επηρεάζει όχι μόνο τη σωματική, αλλά και την ψυχολογική υγεία καθώς και την κοινωνική λειτουργία των ασθενών. Εχει επίσης συνέπειες για τις οικογένειες, τις κοινότητες και τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης.
Η συχνότητα των τραυματισμών
Η συχνότητα τραυματισμών του νωτιαίου μυελού διαφέρει από χώρα σε χώρα και κυμαίνεται από 12 έως 60 ασθενείς ανά εκατομμύριο κατοίκων. Στην Ελλάδα υπολογίζεται περίπου στους 33 ασθενείς ανά εκατομμύριο κατοίκων.
Οι θεραπείες σήμερα
Η τρέχουσα κλινική θεραπεία των τραυματισμών του νωτιαίου μυελού περιορίζεται στη χειρουργική επέμβαση (η οποία στοχεύει στην αποσυμπίεσή του από το οίδημα) και στη χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης, ενός αντιφλεγμονώδους κορτικοστεροειδούς αμφιλεγόμενης αποτελεσματικότητας.
