ΕΚΠΑ: Πώς το Ro και το Rt καθορίζουν την εξέλιξη του κορωνοϊού

Τα νέα επιδημιολογικά δεδομένα για την εξέλιξη του κοροναϊού παρακολουθεί το ΕΚΠΑ και συμμετέχει σε έρευνες για την παρακολούθηση της πανδημίας.

Καθηγητές του ΕΚΠΑ συγκεντρώνουν τα πιο σημαντικά επιστημονικά δεδομένα όπως οι αναφορές στο Ro και το Rt και τα παρουσιάζουν με σκοπό την όσο το δυνατόν καλύτερη ενημέρωση κοινού αλλά και επιστημονικής κοινότητας.

Παρακολουθώντας την πορεία της επιδημίας COVID-19: από το R0 στο Rt

Από την αρχή της επιδημίας COVID-19, υπήρξε εκτεταμένη αναφορά στην έννοια του R0. Το ενδιαφέρον πλέον στρέφεται σε μία άλλη επιδημιολογική παράμετρο, το Rt. Η Αναπληρώτρια Καθηγήτρια της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Βάνα Σύψα, ανασκόπησε την πρόσφατη βιβλιογραφία σχετικά με τη χρήση των μαθηματικών μοντέλων στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των παρεμβάσεων και τη λήψη αποφάσεων.

Όταν αναγνωρίστηκε η επιδημία από το νέο κορωνοϊό στην Κίνα, μία από τις προτεραιότητες ήταν να εκτιμηθεί μία σημαντική επιδημιολογική παράμετρος: o βασικός αριθμός αναπαραγωγής (R0). Το R0 εκφράζει πόσα άτομα μπορεί να μολύνει ένα κρούσμα στην αρχή της επιδημίας, όταν δηλαδή στον πληθυσμό δεν υπάρχει ανοσία και δεν έχουν αρχίσει να εφαρμόζονται παρεμβάσεις για τον περιορισμό της μετάδοσης. Αν, για παράδειγμα, το R0 είναι ίσο με 3, κάθε κρούσμα μπορεί να μολύνει άλλα 3 άτομα κατά μέσο όρο, και αυτά με τη σειρά τους άλλα 3 το καθένα κ.ο.κ. Κατά συνέπεια, ο αριθμός των κρουσμάτων αυξάνει σταδιακά και ακολουθεί εκτεταμένη διασπορά. Αν το R0 είναι μικρότερο από 1, τότε δεν υπάρχει κίνδυνος επιδημίας. Αυτό συμβαίνει γιατί, στην περίπτωση αυτή, ένα κρούσμα μπορεί να μολύνει άλλο ένα άτομο και επομένως η μετάδοση σταδιακά φθίνει. Στην εποχική γρίπη, το R0 είναι περίπου 1.3 και στην πρόσφατη πανδημία γρίπης Α/Η1Ν1 εκτιμάται ότι κυμάνθηκε μεταξύ 1.4-1.6. Στον νέο κορωνοϊό SARS-CoV-2, το R0 εκτιμάται μεταξύ 2-3 [Kucharski AJ et al, Lancet Infect Dis 2020, Giordano G et al, Nat Med 2020]. Αυτή η εκτίμηση, σε συνδυασμό με την απουσία ανοσίας στον πληθυσμό, υπογραμμίζει ότι ο νέος κορωνοϊός έχει τη δυνατότητα να οδηγήσει σε εκτεταμένη επιδημία αν δεν ληφθούν μέτρα, όπως διαπιστώθηκε και στην πράξη σε πολλές χώρες.

Όταν εφαρμόζονται παρεμβάσεις για τον περιορισμό της μετάδοσης, όπως για παράδειγμα τα μέτρα κοινωνικής αποστασιοποίησης, το ενδιαφέρον μετατοπίζεται από το R0 στον ενεργό αριθμό αναπαραγωγής Rt. Αυτός ο δείκτης εκφράζει τον αριθμό των ατόμων που μπορεί να μολύνει ένα κρούσμα παρουσία αυτών των παρεμβάσεων. Η τιμή του μπορεί να μεταβάλλεται διαχρονικά μιας και η σταδιακή εισαγωγή μέτρων και η αλλαγή συμπεριφοράς του πληθυσμού (π.χ. υγιεινή χεριών, περιορισμός επαφών) καθιστούν τη μετάδοση ολοένα και πιο δύσκολη. Στόχος είναι να μειωθεί σε επίπεδο μικρότερο του 1 μιας και αυτό υποδηλώνει ότι επιτεύχθηκε έλεγχος της επιδημίας. Στην Κίνα για παράδειγμα, τόσο στο επίκεντρο της επιδημίας (περιοχή Hubei) όσο και σε άλλες περιοχές, το lockdown είχε σαν αποτέλεσμα το Rt να πλησιάσει πολύ κοντά στο 0 [ Pan A et al, JAMA 2020, Leung K et al, Lancet 2020,395:1382-1393]. Από αναλύσεις του Imperial College για 14 χώρες στην Ευρώπη, συμπεριλαμβανόμενης και της Ελλάδας, μέχρι τις 4 Μαΐου είχε επιτευχθεί η μείωσης του Rt κάτω από το 1 σε όλες τις χώρες με εξαίρεση το Βέλγιο και τη Σουηδία [Imperial College London. COVID-19 model. https://mrc-ide.github.io/covid19estimates/#/]. Έχουν ενδιαφέρον οι χώρες που εφάρμοσαν ηπιότερα μέτρα. Στο Hong-Kong, για παράδειγμα, όπου δεν εφαρμόστηκε lockdown, το Rt μειώθηκε παροδικά κάτω από το 1 με το κλείσιμο των σχολείων αλλά στη συνέχεια, και μέχρι το τέλος Μαρτίου, ισορροπούσε γύρω από αυτή την τιμή [ Cowling BJ et al, Lancet Public Health 2020]. Αντίστοιχα είναι τα αποτελέσματα και στη Σουηδία όπου, μετά την απαγόρευση των συναθροίσεων, το Rt μειώθηκε μεν αλλά παραμένει σταθερά λίγο πάνω από το 1 [Imperial College London. COVID-19 model. https://mrc-ide.github.io/covid19estimates/#/].

Η παρακολούθηση της πορείας του Rt είναι επομένως σημαντική. Η εκτίμησή του μπορεί να ανανεώνεται ανά τακτά διαστήματα με βάση τα στοιχεία που συλλέγονται από την επιδημιολογική επιτήρηση (διαγνωσμένα κρούσματα ανά ημέρα) με την εφαρμογή κατάλληλης μεθοδολογίας. Με αυτόν τον τρόπο, μπορεί να αποτιμηθεί η πορεία της επιδημίας και η αποτελεσματικότητα των μέτρων σε πραγματικό, κατά το δυνατόν, χρόνο μιας και υπάρχει αναπόφευκτα καθυστέρηση από τη στιγμή που ένα άτομο μολύνεται μέχρι να διαγνωστεί. Κατά συνέπεια, μία ενδεχόμενη αύξηση των μολύνσεων σήμερα, μπορεί να αποτυπωθεί στα διαγνωσμένα κρούσματα των επόμενων ημερών.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι, ακόμα και αν έχει επιτευχθεί περιορισμός της επιδημίας και μείωση του Rt σε χαμηλά επίπεδα, η άρση των μέτρων μπορεί να οδηγήσει σε αύξησή του. Επομένως, στη φάση της σταδιακής άρσης των μέτρων, η παρακολούθηση του Rt είναι πολύ σημαντική μιας και θα επιτρέψει να γίνονται διορθωτικές κινήσεις αν διαπιστωθεί ότι πλησιάζει ή ξεπερνά το 1 [ Leung K et al, Lancet 2020,395:1382-1393]. Η πρόκληση είναι να βρεθεί ο συνδυασμός των μέτρων που θα επιτρέψει να διατηρείται το Rt κάτω από αυτή την τιμή, επιτυγχάνοντας παράλληλα τη σταδιακή επανεκκίνηση της οικονομικής δραστηριότητας και, γενικότερα, την επαναφορά της κοινωνίας σε φυσιολογικούς κατά το δυνατόν ρυθμούς. Για αυτό το λόγο κρίνεται σημαντική η σχολαστική τήρηση των συστάσεων για την υγιεινή των χεριών, την τήρηση αποστάσεων, τον περιορισμό του αριθμού ατόμων σε κλειστούς χώρους κλπ. H παρακολούθηση του Rt σε τοπικό επίπεδο, όπως για παράδειγμα προτείνεται για τις πολιτείες των ΗΠΑ [Inglesby TV. Public Health Measures and the Reproduction Number of SARS-CoV-2. JAMA 2020], θα επέτρεπε να εντοπιστούν συγκεκριμένες περιοχές με αυξημένη διασπορά και να εφαρμοστούν στοχευμένα μέτρα.

Μία ιδιαιτερότητα σε μία νέα επιδημία είναι ότι απαιτείται η λήψη μέτρων χωρίς να γνωρίζουμε εκ των προτέρων ποια θα είναι η αποτελεσματικότητά τους. Για παράδειγμα, χρειάζεται να προχωρήσουμε σε lockdown ή αρκούν και ηπιότερα μέτρα; Στην πράξη, δεν είναι εφικτό να σχεδιαστεί μία μελέτη όπου θα εφαρμόζονται διαφορετικές παρεμβάσεις σε επιμέρους πληθυσμούς ώστε να αξιολογηθεί ποιες ήταν πιο αποτελεσματικές. Επίσης, μία ήπια στρατηγική που έχει αποδειχτεί αποτελεσματική σε μία χώρα δεν σημαίνει απαραίτητα ότι αν υιοθετηθεί και αλλού θα έχει την ίδια επίδραση. Τα μαθηματικά μοντέλα επιτρέπουν να γίνει μία αξιολόγηση σε θεωρητικό επίπεδο, ενσωματώνοντας παραδοχές για διάφορα σενάρια παρεμβάσεων (π.χ. lockdown, κλείσιμο σχολείων μόνο, έλεγχος και απομόνωση κρουσμάτων κλπ.) και εκτιμώντας την πιθανή πορεία της επιδημίας για κάθε ένα από αυτά. Τα άρθρα που έχουν δημοσιευθεί πάνω σε αυτό το ερώτημα για το Ηνωμένο Βασίλειο, την Αυστραλία και τον Καναδά συμφωνούν σε ένα βασικό σημείο: η εφαρμογή ήπιων μέτρων θα είχε σαν αποτέλεσμα ο αριθμός των εισαγωγών σε ΜΕΘ να είναι μη διαχειρίσιμος από το σύστημα υγείας [Ferguson NM et al, Imperial College London (16-03-2020), doi:https://doi.org/10.25561/77482. In., Davies NG et al, medRxiv 2020:2020.2004.2001.20049908, McBryde ES et al, medRxiv 2020:2020.2003.2030.20048009, Shoukat A et al, CMAJ 2020]. Τα μαθηματικά μοντέλα αναμένεται να βοηθήσουν και στη λήψη αποφάσεων κατά την περίοδο της σταδιακής άρσης των μέτρων.

Η χορήγηση πλάσματος από ασθενείς που έχουν ιαθεί από τη νόσο COVID-19 ως θεραπευτική επιλογή για τον κοροναϊό SARS-CoV-2

Η χορήγηση πλάσματος από αναρρώσαντες ασθενείς από COVID-19, σε αρρώστους που νοσηλεύονται από τη νόσο, αποτελεί πρώτη επιλογή στη θεραπευτική της λοίμωξης αυτής” αναφέρεται σε άρθρο που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Biotechnology την 1.5.2020 (https://www.nature.com/articles/d41587-020-00011-1 )
Σύμφωνα με το άρθρο, τα μεγαλύτερα νοσηλευτικά ιδρύματα των ΗΠΑ, όπως Mayo Clinic, Johns Hopkins University, Washington University, Einstein Medical Center, Icahn School of Medicine at Mount Sinai στη Νέα Υόρκη καθώς και άλλα κέντρα, σε συνεργασία με το FDA, μετέχουν σε μεγάλο δίκτυο προσέλκυσης δοτών και λήψης πλάσματος, ώστε να χορηγηθεί σε ασθενείς με COVID-19 λοίμωξη. Σύμφωνα με τον Arturo Casadevall (διευθυντή της μοριακής μικροβιολογίας και ανοσολογίας στο Πανεπιστήμιο του John Hopkins που συνέβαλλε στην προσπάθεια των ΗΠΑ για τη χρήση ιαθέντος πλάσματος), αυτή η δυνατότητα χρήσης πλάσματος γρήγορα έγινε η σημαντικότερη σήμερα θεραπεία του κορωνοϊού, χωρίς να έχουν τελειώσει οι κλινικές μελέτες που μπορεί να αναδείξουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά της, λόγω της ύπαρξης ελάχιστων άλλων θεραπευτικών παρεμβάσεων και διότι η πιθανότητα επιβάρυνσης του ασθενή είναι μικρή συγκριτικά με την πιθανότητα βελτίωσης.

Σε πρόσφατη εργασία, που έγινε δεκτή για δημοσίευση στο επίσημο περιοδικό της Ευρωπαϊκής Αιματολογικής Εταιρείας, Hemasphere, Ελληνική ερευνητική ομάδα ανασκόπησε τη βιβλιογραφία που αφορά την παραπάνω θεραπευτική προσέγγιση. Στην εργασία μετείχαν στελέχη της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών: Ο Πρύτανης του ΕΚΠΑ Θ. Δημόπουλος, ο Καθηγητής Γ. Παυλάκης του National Cancer Institute (ΗΠΑ), οι Καθηγητές του ΕΚΠΑ Ε. Τέρπος και Σ. Τσιόρδας, οι Αν. Καθηγήτριες του ΕΚΠΑ Β. Παππά, Μ. Πολίτου, Θ. Ψαλτοπούλου και ο Ακαδημαϊκός Υπότροφος Θ. Σεργεντάνης. Η ανασκόπηση αυτή αναφέρεται στους 30 μέχρι σήμερα ασθενείς, που έχουν λάβει πλάσμα από αναρρώσαντες ασθενείς από COVID-19, και περιγράφονται στη διεθνή βιβλιογραφία σε δημοσιευμένες μικρές μελέτες ή περιπτώσεις ασθενών. Σε όλους τους ασθενείς η χορήγηση του πλάσματος δεν ήταν η μόνη αγωγή που δίνονταν. Παρά την έλλειψη τυχαιοποιημένης μελέτης, τα πρώτα δεδομένα από τη βιβλιογραφία δείχνουν ότι πρόκειται για μια ασφαλή μέθοδο με καλά αποτελέσματα.

Στην Ελλάδα, στις 28 Απριλίου ενεργοποιήθηκε πολυκεντρική μελέτη φάσης 2, που αφορά τη συλλογή πλάσματος από ιαθέντες ασθενείς από τη νόσο COVID-19 και τη χορήγησή του σε σοβαρά νοσούντες από τη νόσο αυτή. Μετέχουν ερευνητές από έξι ελληνικά νοσοκομεία. Η μελέτη έλαβε τη θετική γνωμοδότηση από την  Επιτροπή Αντιμετώπισης Έκτακτων Συμβάντων Δημόσιας Υγείας από Λοιμογόνους Παράγοντες του Υπουργείου Υγείας (10 Απριλίου) και από τα Επιστημονικά Συμβούλια των νοσοκομείων που μετέχουν στη μελέτη. Η μελέτη θα διαρκέσει 20 μήνες, και αρχίζει με ένα δείγμα 60 δοτών. Το πρωταρχικό στοιχείο που θα καθορίσει την επιτυχία αυτής της προσέγγισης, είναι η επιβίωση των ασθενών στις τρεις εβδομάδες, στον ένα μήνα, και στους δύο μήνες από την ένταξη στη μελέτη.

Το πλάσμα θα συλλεχθεί με πλασμαφαίρεση, στοχεύοντας σε όγκο 600-700ml ανά συνεδρία αφαίρεσης. Ο όγκος που συλλέγεται μετά από μια πλασμαφαίρεση θα χωριστεί σε 3 θεραπευτικές μονάδες όγκου 200-233 ml. Κάθε ασθενής λαμβάνει συνολικά 3 μονάδες διαδοχικά, με απόσταση δύο ημερών μεταξύ τους. Επομένως, η αναλογία είναι ένας δότης ανά έναν ασθενή. Ωστόσο, πολλαπλές συνεδρίες αφαίρεσης ανά δότη είναι εφικτές, και άρα ένας δότης μπορεί να παρέχει πλάσμα για παραπάνω από έναν ασθενή.

Για τη συγγραφή το πρωτοκόλλου μετείχαν όλοι οι ερευνητές των νοσοκομείων που μετέχουν στη μελέτη. Συντονιστές της μελέτης είναι οι Ιατροί Θάνος Δημόπουλος, Βασιλική Παππά, Μαριάννα Πολίτου, Ευάγγελος Τέρπος, Γ. Παναγιωτακόπουλος (Αντιπρόεδρος ΕΟΔΥ). Η μελέτη ενεργοποιήθηκε στα παρακάτω νοσοκομεία (με τους αντίστοιχους ερευνητές):

1.     Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» (Β. Παππά, Α. Αντωνιάδου, Α. Αρμαγανίδης, Α. Μπάμιας, Σ. Παπαγεωργίου, Α. Τσαντές, Σ. Τσιόδρας)

2.     Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «ο Ευαγγελισμός» (Σ. Ζακυνθινός, Α. Κοτανίδου, Μ. Παγώνη, Σ. Σαριδάκης)

3.     Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Πατρών (Χ. Γώγος)

4.     Γενικό Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών «Η Σωτηρία» (Ν. Κουλούρης, Α. Κουτσούκου, Α. Πεφάνης)

5.     Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Αλεξάνδρα», Αιμοδοσία – Νοσοκομείο «Αρεταίειον» (Θ. Δημόπουλος, Ε. Τέρπος, Χ. Ματσούκα, Μ. Πολίτου)

6.     Αντικαρκινικό Ογκολογικό Νοσοκομείο Αθηνών «Ο Αγιος Σάββας» (Ε. Γρουζή)

Θα πρέπει να τονιστεί εδώ ο σημαντικός ρόλος του Εθνικού Κέντρου Αιμοδοσίας (Κ. Σταμούλης) που θα διακινεί τις μονάδες πλάσματος που θα λαμβάνονται από τους δότες και του Ινστιτούτου Παστέρ (Α. Μεντής) που θα αναλάβει την ανίχνευση των IgG αντισωμάτων έναντι του SARS-CoV-2 στο πλάσμα του δότη. Ταυτόχρονα, ο Καθηγητής Γ. Παυλάκης από το NCI των ΗΠΑ θα υποστηρίξει ενεργά την ανίχνευση ειδικών εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του SARS-CoV-2 στο πλάσμα του δότη. Είναι απαραίτητο να πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια για την ένταξη ενός δότη στη μελέτη: δύο αρνητικά αποτελέσματα με την τεχνική PCR για SARS-CoV-2 (ρινικό και / ή φαρυγγικό επίχρισμα). Τέλος, θα πρέπει να υπάρχει μεσοδιάστημα τουλάχιστον 2 εβδομάδων μετά την πλήρη ανάρρωση από λοίμωξη με SARS-CoV-2 και ανοσοαπόκριση με την ανίχνευση IgG αντισωμάτων έναντι του SARS-CoV-2 στο πλάσμα του δότη.
Μέχρι σήμερα, 42 δότες έχουν ελεγχθεί για την ύπαρξη αντισωμάτων έναντι του SARS-CoV-2 και ήδη σε 10 από αυτούς έχει ολοκληρωθεί η πλασμαφαίρεση και η συλλογή του πλάσματος.