Νέα φαρμακευτική ελπίδα ενάντια στον SARS-CoV-2

Στη μάχη εναντίον του νέου κορωνοϊού έχει ριχθεί ελληνική φαρμακευτική εταιρεία που αναπτύσσει καινοτόμα φάρμακα για την αντιμετώπιση φλεγμονωδών παθήσεων μέσω της στόχευσης μορίων του συμπληρώματος, ενός κομβικού μηχανισμού φυσικής ανοσίας του οργανισμού, ξεκινώντας τη χορήγηση του πρωτότυπου πειραματικού της φαρμάκου, ΑΜΥ-101, σε ασθενείς με COVID-19 στην Ιταλία.

Μάλιστα σε συνεργασία με ένα διεθνές δίκτυο ερευνητών και κλινικών εμπειρογνωμόνων η «Αμύντας» δημοσίευσε αυτήν την εβδομάδα σε ένα από τα κορυφαία διεθνή περιοδικά Ανοσολογίας, το «Nature Reviews Immunology» άρθρο στο οποίο αναλύεται ο μηχανισμός δράσης του νέου φαρμάκου στη νόσο COVID-19 (Antonio M. Risitano, Dimitrios C. Mastellos, Markus Huber- Lang, Despina Yancopoulou, Cecilia Garlanda, Fabio Ciceri and John D. Lambris. Complement as a target in COVID-19? Nat Rev Immunol, 2020; https://doi.org/10.1038/s41577-020-0320-7). Στη δημοσίευση συμμετείχαν επίσης το Τμήμα Παθολογίας και Εργαστηριακής Ιατρικής στην Ιατρική Σχολή Perelman του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνιας, το Τμήμα Κλινικής Ιατρικής και Χειρουργικής του Πανεπιστημίου Federico II της Νάπολης, το Εθνικό Κέντρο Ερευνας Φυσικών Επιστημών «Δημόκριτος», το Ινστιτούτο Πειραματικής Ανοσολογίας-Τραύματος στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Ουλμ, το Κλινικό και Ερευνητικό Κέντρο Humanitas και το Πανεπιστήμιο Humanitas στο Μιλάνο καθώς και το Νοσοκομείο IRCCS San Raffaele στο Μιλάνο.

Σε σχετικό δελτίο Τύπου αναφέρεται ότι «η πανδημία COVID-19 έχει επιφέρει σε παγκόσμια κλίμακα βαρύτατες συνέπειες στο επίπεδο τόσο της ανθρώπινης υγείας όσο και στο κοινωνικοοικονομικό. Η αντιμετώπισή της απαιτεί την αναζήτηση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων και τη λήψη περισσότερο αποτελεσματικών μέτρων. Πρόσφατες μελέτες σε ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με λοίμωξη από τον κορωνοϊό SARS-CoV-2 υποδεικνύουν ότι ένα μεγάλο φάσμα των επιπλοκών που οδηγούν έναν σημαντικό αριθμό ασθενών στην εκδήλωση οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) οφείλεται στην υπερδιέγερση μονοπατιών φυσικής ανοσίας».

Η ενεργοποίηση της φυσικής ανοσίας σε ασθενείς με COVID-19

Οι επιστήμονες της «Αμύντας» εξηγούν ότι η φυσική ανοσία διαθέτει πολλούς μηχανισμούς με τους οποίους προστατεύει τον οργανισμό από λοιμώξεις. H παρατεταμένη ενεργοποίηση της φυσικής ανοσίας στους ασθενείς με COVID-19 φαίνεται να τροφοδοτεί με τη σειρά της μια ανεξέλεγκτη φλεγμονή που διασπείρεται στην κυκλοφορία του αίματος, προκαλώντας αυξημένη θρομβωτική αντίδραση και εκτεταμένη βλάβη σε πολλά ζωτικά όργανα, οδηγώντας τελικά στον θάνατο. Σύμφωνα με στοιχεία του αμερικανικού Κέντρου Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC), το 20-30% των ασθενών με COVID-19 που νοσηλεύτηκαν σε νοσοκομεία της Κίνας, εκδήλωσαν μια βαριά μορφή πνευμονίας που αντιμετωπίστηκε με εισαγωγή σε Μ.Ε.Θ και μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Η ραγδαία αυτή επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας έχει συσχετιστεί περισσότερο με μια ανεξέλεγκτη φλεγμονώδη απόκριση του οργανισμού στην προσπάθειά του να περιορίσει την εξάπλωση του ιού στον πνεύμονα, παρά σε μια απλή αύξηση του «ιϊκού φορτίου».

Νεότερα ευρήματα από έρευνες σε ασθενείς με COVID-19 υποστηρίζουν ότι κομβικό ρόλο στην επιδείνωση των ασθενών παίζει η παρατεταμένη και ανεξέλεγκτη διέγερση μονοπατιών φυσικής ανοσίας που υπό φυσιολογικές συνθήκες επιτηρούν τον οργανισμό και τον προστατεύουν από την εισβολή παθογόνων μικροβίων. Πρωτεΐνες που εντοπίζονται σε κύτταρα της φυσικής ανοσίας παίζουν τον ρόλο βιολογικών «αισθητήρων», μορίων δηλ. που αναγνωρίζουν «σήματα» τα οποία εκπέμπει ο παθογόνος εισβολέας και ειδοποιούν τα ανοσοκύτταρα έτσι ώστε να σπεύσουν στη θέση της λοίμωξης και να τον εξουδετερώσουν. Στην περίπτωση όμως της νόσου COVID-19, τα συστήματα φυσικής ανοσίας που είναι επιφορτισμένα με την άμυνα έναντι του ιού αδυνατούν να ρυθμίσουν σωστά την ενεργοποίησή τους με συνέπεια να προκαλούν την ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση ανοσοκυττάρων στο αίμα, τη συνεχή προσέλκυσή τους στους πνεύμονες, την υπερέκκριση φλεγμονωδών μορίων και την ανατροφοδότηση ενός φαύλου κύκλου βλάβης και συστηματικής φλεγμονής που επιφέρει ανεπανόρθωτη βλάβη σε πολλά όργανα.

Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι ο ιός SARS-CoV-2 προσβάλλει όχι μόνο τα επιθηλιακά κύτταρα των κυψελίδων του πνεύμονα αλλά και τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων. Με τον τρόπο αυτόν ο ιός πιθανά προκαλεί άμεση ενδοθηλιακή βλάβη, που με τη σειρά της προάγει τη φλεγμονή και την

εκδήλωση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας σε αρκετούς ασθενείς με COVID-19 που έχουν νοσηλευτεί με σοβαρά συμπτώματα.

Αυτή τη στιγμή η κλινική αντιμετώπιση των ασθενών με COVID-19 στηρίζεται κυρίως σε υποστηρικτική αγωγή που δεν είναι εξειδικευμένη ως προς το αίτιο της νόσου. Πολλές κλινικές δοκιμές έχουν ήδη ξεκινήσει για τον έλεγχο της θεραπευτικής δράσης αντι-ιικών φαρμάκων, αντιφλεγμονωδών θεραπειών που στηρίζονται στην παρεμπόδιση της δράσης κυτταροκινών (π.χ. IL-1, IL-6), μορίων δηλ. που συμβάλλουν στην λεγόμενη «καταιγίδα κυτταροκινών» αλλά και ανθελονοσιακών φαρμάκων (π.χ. υδροξυχλωροκίνη) τα οποία ενδέχεται να έχουν αντιφλεγμονώδη δράση στη νόσο COVID-19.

Ο ρόλος του συμπληρώματος

Το σύστημα του συμπληρώματος αποτελεί έναν κομβικό μηχανισμό φυσικής ανοσίας του οργανισμού που παίζει σημαντικό ρόλο στη άμυνα έναντι ιών και άλλων παθογόνων. Παράλληλα, είναι γνωστό ότι η παρατεταμένη ενεργοποίησή του προάγει τη φλεγμονή και μπορεί να «πυροδοτήσει» θρομβωτικές εκδηλώσεις που συμβάλλουν στην παθογένεια πολλών φλεγμονωδών και ανοσοεκφυλιστικών νοσημάτων. Μια πρώτη ένδειξη ότι το συμπλήρωμα μπορεί να συμβάλλει στην ανεξέλεγκτη φλεγμονώδη αντίδραση που οδηγεί σε αναπνευστική ανεπάρκεια στη νόσο COVID-19, προήλθε από μια πρόσφατη μελέτη σε πειραματόζωα με λοίμωξη SARS-CoV. O ιός SARS-CoV είναι συγγενής με τον νέο ιό SARS-CoV-2. Απουσία της κεντρικής πρωτεΐνης του συμπληρώματος C3 από γενετικά τροποποιημένους ποντικούς είχε ως συνέπεια τον περιορισμό της φλεγμονώδους βλάβης στον πνεύμονά τους μετά από λοίμωξη από τον SARS-CoV. To εύρημα αυτό σε συνδυασμό με το γεγονός ότι η ενεργοποίηση της πρωτεΐνης C3 ευθύνεται σε μεγάλο βαθμό για την έναρξη της φλεγμονώδους αντίδρασης και της αυξημένης έκκρισης κυτταροκινών από μακροφάγα και μονοκύτταρα, καθιστούν το συμπλήρωμα ελκυστικό στόχο για τη διερεύνηση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων που θα μπορούσαν να περιορίσουν την φλεγμονώδη βλάβη ιστών στη νόσο COVID-19 .

Τα ελληνικά πεπτίδια της «Αμύντας»

Πεπτίδια μικρού μεγέθους που παρεμποδίζουν τη δράση της πρωτεΐνης C3 έχουν ανακαλυφθεί από την ερευνητική ομάδα του καθηγητή Γιάννη

Λάμπρη στο πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνιας. Μάλιστα, ένας τρίτης-γενιάς αναστολέας του C3, το μόριο AMY-101 ήδη αναπτύσσεται σε κλινικό επίπεδο από την ελληνική φαρμακευτική εταιρεία «Αμύντας» για ένα φάσμα φλεγμονωδών παθήσεων (σχετικά άρθρα για το συμπλήρωμα και τα πεπτίδια που αναπτύσσει ο έλληνας καθηγητής έχουν δημοσιευθεί στο ΒήμαScience – «Ελληνικό φάρμακο δείχνει τον δρόμο της ανάπτυξης», 6 Σεπτεμβρίου 2014 https://www.tovima.gr/2014/09/06/science/elliniko-farmako-deixnei-ton-dromo-tis-anaptyksis/ , «Πολυφάρμακο με ελληνικά γονίδια», 22 Σεπτεμβρίου 2019, https://www.tovima.gr/printed_post/polyfarmako-crme-ellinika-gonidia/).

Με εφαλτήριο την προκλινική μελέτη στη συγγενή νόσο SARS-CoV αλλά και πρόσφατα ευρήματα από ασθενείς με COVID-19 όπου καταγράφεται σημαντική ενεργοποίηση του συμπληρώματος σε διάφορους ιστούς (π.χ. πνεύμονες, ενδοθήλιο μικρών αγγείων), προτείνεται από τους επιστήμονες που δημοσίευσαν τη νέα μελέτη η αξιοποίηση των αναστολέων C3 ως νέων θεραπευτικών μέσων για την αντιμετώπιση της υπερ-φλεγμονώδους αντίδρασης που επιδεινώνει τη νόσο COVID-19. Στο πλαίσιο αυτό, η «Aμύντας» συντονίζει κλινική μελέτη που θα αξιολογήσει τη θεραπευτική δράση του αναστολέα του C3, ΑΜΥ-101 σε ασθενείς με COVID-19 στην Ιταλία ενώ αναμένεται η έναρξη αντίστοιχων δοκιμών και σε άλλες χώρες.

Σημειώνεται ότι αναστολείς της πρωτεΐνης C5, ενός άλλου συστατικού του συμπληρώματος, έχουν ήδη χρησιμοποιηθεί στην κλινική για σχεδόν 15 χρόνια. Επομένως η χρήση τους σε αρχικές δοκιμές σε ασθενείς με Covid-19 θα μπορούσε να δικαιολογηθεί με βάση τον γνωστό παθολογικό ρόλο του C5 στην ανάπτυξη οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας. Οπως επισημαίνεται όμως στο δελτίο Τύπου «η αναστολή του C5 μπορεί να είναι ελλιπής και να μην ασκεί επαρκή προστατευτική δράση σε περιπτώσεις έντονης ενεργοποίησης του συμπληρώματος, όπως συχνά συμβαίνει σε λοιμώξεις. Επίσης, τα φάρμακα που στοχεύουν το C5 δεν παρέχουν αποτελεσματική κάλυψη για άλλα μόρια του συμπληρώματος που ενεργοποιούνται ανεξάρτητα της πρωτεΐνης C5. Φάρμακα που στοχεύουν την κεντρική πρωτεΐνη C3 μπορούν να παρέχουν ευρύτερη θεραπευτική κάλυψη αναστέλλοντας την ενεργοποίηση όλων των οδών του συμπληρώματος και παρεμποδίζοντάς την παραγωγή μορίων που συμβάλλουν σε πληθώρα φλεγμονωδών αντιδράσεων. Στην περίπτωση της νόσου COVID-19, εκτιμάται ότι ο αναστολέας του C3, AMY-101, μπορεί να έχει ευρύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα από άλλους αναστολείς στοχεύοντας την κεντρική πρωτεΐνη C3

και ταυτόχρονα όλες τις οδούς ενεργοποίησης. Η θεραπευτική δράση αναστολέων που στοχεύουν επιλεκτικά διαφορετικά μονοπάτια ενεργοποίησης παραμένει να αποσαφηνιστεί».

Τα αναπάντητα ερωτήματα

Στο πεδίο αναζήτησης αποτελεσματικών θεραπειών και πιθανής αξιοποίησης των αναστολέων του συμπληρώματος για τους ασθενείς με COVID-19, παραμένουν αναπάντητα αρκετά ερωτήματα, σημειώνουν οι επιστήμονες της «Αμύντας». «Για παράδειγμα, γνωρίζουμε ότι ένα μικρό ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένη λοίμωξη από SARS-CoV-2 ακολουθεί τη ραγδαία πορεία επιδείνωσης που καταλήγει στην εκδήλωση οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας. Επίσης απουσιάζουν αξιόπιστοι κλινικοί δείκτες που θα μπορούσαν να διευκολύνουν την επιλογή αυτών των ασθενών σε πρώιμο στάδιο, έτσι ώστε να είναι αυξημένες οι πιθανότητες η φαρμακευτική παρέμβαση στο συμπλήρωμα να έχει το μέγιστο δυνατό όφελος για τον ασθενή. Παράλληλα, αξιόπιστοι βιοδείκτες ενεργοποίησης του συμπληρώματος δεν χρησιμοποιούνται ακόμα στην κλινική πράξη και αυτό δυσχεραίνει τις προσπάθειες για την επιλογή ασθενών με το κατάλληλο ανοσολογικό «προφίλ» για συμμετοχή σε κλινικές δοκιμές. Παρόλα αυτά, ο συνδυασμός κλινικών δεικτών του ARDS με γνωστούς βιοδείκτες φλεγμονής θα επέτρεπε την ταυτοποίηση των ασθενών που θα μπορούσαν να ωφεληθούν από την αναστολή συμπληρώματος».

Οι ερευνητές καταλήγουν αναφέροντας ότι η νόσος COVID19 αποτελεί πεδίο ανάπτυξης νεών θεραπευτικών προσεγγίσεων με ολοένα αυξανόμενο ενδιαφέρον. Παρά το γεγονός ότι τα φάρμακα στόχευσης του συμπληρώματος έχουν χρησιμοποιηθεί μέχρι σήμερα αποκλειστικά και μόνο στη θεραπεία σπάνιων νοσημάτων, τα ευρήματα που συγκεντρώνονται από ασθενείς με COVID-19 υποδεικνύουν ότι πρέπει να μελετηθεί συστηματικά ο ρόλος του συμπληρώματος στην παθολογία της νόσου και να ενταθεί η προσπάθεια όλων των ερευνητικών ομάδων και εταιρειών που δραστηριοποιούνται στο πεδίο ανάπτυξης θεραπειών με βάση το συμπλήρωμα για την εξεύρεση νέων θεραπευτικών μέσων.