Μπορεί ένα απλό συμπλήρωμα διατροφής να βάλει φρένο σε μια σοβαρή γενετική νόσο και να χαρίσει μια νέα ευκαιρία σε μικρά παιδιά που μαθηματικά θα οδηγούνταν στην τύφλωση και στη μυοκαρδιοπάθεια μέσα στα πρώτα χρόνια της ζωής τους;
Ναι, μπορεί, χάρη στην ενδελεχή έρευνα γενετιστών του Πανεπιστημίου της Γενεύης και συνεργατών τους από διαφορετικά κέντρα με επικεφαλής τον ομότιμο καθηγητή Γενετικής του Πανεπιστημίου της Γενεύης κ. Στυλιανό Αντωναράκη. Μια ερευνητική ομάδα που έφθασε στο μακρινό Πακιστάν προκειμένου να λύσει έναν γενετικό γρίφο που με τη σειρά του ανοίγει ένα μεγάλο παράθυρο στον άγνωστο κόσμο χιλιάδων γονιδίων, τα οποία εκτιμάται ότι μπορούν να προκαλέσουν γενετικές ασθένειες.
Το σίγουρο είναι ότι, με την πρωτοποριακή δουλειά της που δημοσιεύθηκε προσφάτως (συγκεκριμένα στις 31 Δεκεμβρίου 2019) στην επιθεώρηση «Human Molecular Genetics», η ομάδα αυτή άνοιξε ήδη διάπλατα την πόρτα σε μια καλύτερη ζωή σε δύο παιδιά που είναι τα πρώτα μιας – ελπίζουμε – μακράς λίστας ανθρώπων με γενετικά νοσήματα οι οποίοι θα ωφεληθούν από την επιστήμη στα χρόνια που έρχονται.
Υπολειπόμενα γενετικά νοσήματα
Ας αρχίσουμε να ξετυλίγουμε τον (γενετικό) μίτο της απίστευτης σημερινής ιστορίας που αποτελεί «τέκνο» της ευφάνταστης επιστημονικής σκέψης με τη βοήθεια του κ. Αντωναράκη. Οπως εξηγεί ο καθηγητής στο «Βήμα», «το ανθρώπινο γονιδίωμα αποτελείται από περίπου 20.000 γονίδια, τα οποία στο σύνολό τους είναι πιθανώς ικανά να προκαλέσουν νόσους. Εκτιμάται ότι υπάρχουν περί τα 7.000 άγνωστα γονίδια που προκαλούν υπολειπόμενα γενετικά νοσήματα. Τα νοσήματα αυτά είναι το αποτέλεσμα μεταλλαγών και στα δύο αντίγραφα ενός γονιδίου τα οποία κάποιος κληρονομεί και από τους δύο γονείς του. Τέτοια γονίδια προσπαθούμε να ταυτοποιήσουμε μέσω μιας μεγάλης μελέτης η οποία βρίσκεται σε εξέλιξη στο Πακιστάν».
Για ποιον λόγο στο Πακιστάν, θα αναρωτιόταν κάποιος, και ευλόγως. Ιδού η απάντηση του καθηγητή: «Είναι δύσκολο γενετικά νοσήματα με υπολειπόμενο χαρακτήρα να εντοπιστούν στις δυτικές κοινωνίες όπου οι οικογένειες είναι κατά βάση μικρές και δεν υπάρχει, παρά ίσως σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, ενδογαμία. Αναζητήσαμε σε ποια χώρα του κόσμου είναι πιο κοινοί οι γάμοι μεταξύ συγγενών και ανακαλύψαμε ότι «πρωταθλητής» είναι το Πακιστάν όπου το 50% των γάμων λαμβάνουν χώρα μεταξύ πρώτων εξαδέλφων. Οι γάμοι μεταξύ συγγενών αυξάνουν σημαντικά τις πιθανότητες για εμφάνιση γενετικών νοσημάτων με υπολειπόμενο χαρακτήρα καθώς στα πρώτα ξαδέλφια περίπου το 12% του γονιδιώματος είναι ταυτόσημο. Ετσι λοιπόν στραφήκαμε στο Πακιστάν όπου διεξάγουμε ένα μεγάλο πρόγραμμα με χρηματοδότηση της ελβετικής κυβέρνησης στο οποίο συνεργάζονται μαζί μας εννέα πακιστανικά πανεπιστημιακά κέντρα».
Οικογενειακή υπόθεση
Στο πλαίσιο αυτού του προγράμματος συλλέγονται δείγματα από παιδιά με νοητική υστέρηση και τύφλωση – έχουν μέχρι στιγμής επιλεγεί οι συγκεκριμένες δύο καταστάσεις, καθώς είναι πιο εύκολη η διάγνωσή τους. Μελετώνται 500 οικογένειες στις οποίες υπάρχουν υγιή παιδιά αλλά και παιδιά που νοσούν και έχουν έλθει προσφάτως στο φως 45 νέα γονίδια τα οποία συνδέονται με τύφλωση και νοητικά προβλήματα. «Ο σκοπός του να εντοπίζεται το γονίδιο το οποίο είναι υπαίτιο για μια γενετική νόσο με υπολειπόμενο χαρακτήρα είναι διττός: κατ’ αρχάς προσφέρει ακριβή διάγνωση τόσο σε ασθενείς όσο και σε φορείς του εκάστοτε γονιδίου. Κατά δεύτερον, είναι υψίστης σημασίας να κατανοήσουμε τον μοριακό μηχανισμό μιας νόσου προκειμένου να βρεθούν για αυτήν νέες θεραπείες που θα είναι βασισμένες στη μοριακή αιτιολογία της» διευκρινίζει ο κ. Αντωναράκης.
Σε ένα από αυτά τα γονίδια επικεντρώθηκαν οι ερευνητές στο πλαίσιο της τελευταίας μελέτης τους στο «Human Molecular Genetics» αποδεικνύοντας πλήρως των λόγων του κ. Αντωναράκη το αληθές: και αυτό διότι, όπως θα δείτε, ο εντοπισμός του γονιδίου που ονομάζεται SLC6A6 οδήγησε τόσο σε ακριβή διάγνωση όσο και σε αποτελεσματική θεραπεία δύο παιδιά τα οποία χωρίς τη χείρα βοηθείας της επιστήμης θα ακολουθούσαν την (άσχημη) προδιαγεγραμμένη γενετική μοίρα τους.
Πώς όμως οι ερευνητές «συνέλαβαν» το γονίδιο SLC6A6; Μεταξύ των οικογενειών που μελετούσαν, το ενδιαφέρον τους έλκυσε μία στην οποία οι δύο υγιείς γονείς – πρώτα ξαδέλφια – είχαν αποκτήσει τέσσερα παιδιά. Δύο από αυτά ασθενούσαν: επρόκειτο για ένα δεκαπεντάχρονο αγόρι που είχε χάσει πλήρως το φως του μέσα σε μόνο λίγα χρόνια και ένα τετράχρονο κορίτσι το οποίο παρουσίαζε σταδιακή τύφλωση, αλλά ήταν ακόμη σε θέση να διακρίνει σχήματα και χρώματα. Η οικογένεια ζει στην περιοχή Kohat, κοντά στα σύνορα με το Αφγανιστάν. Ειδικοί του Ιατρικού Πανεπιστημίου Khyber στο Πακιστάν που συνεργάζονται στο μεγάλο γενετικό πρόγραμμα του Πανεπιστημίου της Γενεύης συνέλεξαν δείγματα αίματος από όλα τα μέλη της οικογένειας. Η αλληλούχηση του γονιδιώματός τους έδειξε ότι η νόσος των δύο παιδιών συνδεόταν με μετάλλαξη στο γονίδιο SLC6A6.
Διάγνωση και θεραπεία
Ο κ. Αντωναράκης σημειώνει ότι το συγκεκριμένο γονίδιο κωδικοποιεί την παραγωγή μιας μεμβρανικής πρωτεΐνης η οποία αποτελεί μεταφορέα ενός αμινοξέος που είναι απαραίτητο για τη λειτουργία τόσο του αμφιβληστροειδούς χιτώνα του ματιού όσο και του καρδιακού μυός. Πρόκειται για την ταυρίνη. Οταν εμφανίζονται μεταλλάξεις στο SLC6A6 το άτομο που τις φέρει παρουσιάζει έλλειψη ταυρίνης, με αποτέλεσμα να οδηγείται σταδιακώς σε απώλεια όρασης – η τύφλωση επέρχεται μέσα σε μόλις λίγα χρόνια από τη γέννηση – καθώς και σε μυοκαρδιοπάθεια. «Η ταυρίνη είναι ένα συμπλήρωμα διατροφής που περιέχεται σε μεγάλες ποσότητες σε ορισμένα ενεργειακά ποτά» ανέφερε σε δελτίο Τύπου του Πανεπιστημίου της Γενεύης σχετικά με τη μελέτη ο Μοχάμεντ Ανσάρ, ερευνητής στο Τμήμα Γενετικής του Πανεπιστημίου και συνεργάτης του κ. Αντωναράκη και πρόσθεσε ότι τα μέλη της πακιστανικής οικογένειας που νοσούσαν εμφάνιζαν πάρα πολύ χαμηλά επίπεδα ταυρίνης στο αίμα. Για την ακρίβεια, όπως ανακάλυψε ο καθηγητής Κιθ Χένρι του Πανεπιστημίου της Βόρειας Ντακότα που συμμετείχε στην ερευνητική ομάδα, η γενετική μετάλλαξη στη συγκεκριμένη οικογένεια μείωνε την ικανότητα μεταφοράς της ταυρίνης στο 15% σε σύγκριση με το φυσιολογικό.
Επειτα από αυτή την ανακάλυψη οι ερευνητές σκέφτηκαν το προφανές. Να χορηγήσουν ταυρίνη στα δύο παιδιά της οικογένειας που ασθενούσαν. «Μια σκέψη που μπορεί να φαντάζει απλή» λέει ο κ. Αντωναράκης, «ωστόσο δεν θα μπορούσε να γίνει αν η γενετική έρευνα δεν είχε αποκαλύψει το «ένοχο» γονίδιο». Η οικογένεια ταξίδεψε στη Γενεύη προκειμένου να διεξαχθούν λεπτομερείς εξετάσεις σχετικά με το σπάνιο γενετικό νόσημα προτού ξεκινήσει η χορήγηση της ταυρίνης (όπως μας πληροφορεί ο κ. Αντωναράκης στη διεξαγωγή των οφθαλμολογικών εξετάσεων σημαντικό ρόλο κατείχε άλλος ένας Ελληνας, ο ομότιμος καθηγητής Οφθαλμολογίας του Πανεπιστημίου της Γενεύης κ. Κωνσταντίνος Πουρνάρας). Μάλιστα, με δεδομένο ότι η ταυρίνη αποτελεί διατροφικό συμπλήρωμα και όχι φάρμακο, η αρμόδια Ελβετική Επιτροπή Ηθικής συμφώνησε για την από του στόματος χορήγησή της. Σύμφωνα με την Εμανουέλ Ράντσα, γιατρό και γενετίστρια στα Πανεπιστημιακά Νοσοκομεία της Γενεύης και στο Πανεπιστήμιο της Γενεύης, που ήταν υπεύθυνη για το κλινικό σκέλος της μελέτης, στα δύο παιδιά χορηγήθηκαν σε μορφή χαπιού 100 mg ταυρίνης ανά κιλό σωματικού βάρους σε καθημερινή βάση – η χορήγηση συνεχίζεται εδώ και δύο χρόνια – ενώ μετά τις πρώτες εξετάσεις στη Γενεύη, καθ’ όλο αυτό το διάστημα διεξάγονται στο Πακιστάν τακτικοί οφθαλμολογικοί και καρδιολογικοί έλεγχοι.
Θαυμάσια αποτελέσματα
Δεν απαιτήθηκε μακρόχρονη χορήγηση του συμπληρώματος για να φανούν τα καλά αποτελέσματα. Μέσα σε μόλις τρεις ημέρες θεραπείας με ταυρίνη τα επίπεδα του αμινοξέος στο αίμα των παιδιών εκτοξεύθηκαν από 6 μmol/l σε 85 μmol/l αγγίζοντας τα φυσιολογικά όρια. Και τώρα πλέον, δύο χρόνια αργότερα, η μυοκαρδιοπάθεια εξαφανίστηκε και στα δύο παιδιά! Επιπλέον μπήκε φρένο στην έκπτωση της όρασης στο κοριτσάκι – μάλιστα έχει εμφανιστεί και κάποια βελτίωση στην όρασή του, με αποτέλεσμα το παιδί να μπορεί να κυκλοφορεί μόνο του στον δρόμο. Δυστυχώς δεν συνέβη το ίδιο και με την όραση του μεγαλύτερου αδελφού του, καθώς όταν ξεκίνησε η θεραπεία είχε ήδη πλήρως κατεστραμμένο αμφιβληστροειδή.
«Αυτό που συνέβη είναι πρωτοφανές. Μέχρι σήμερα δεν είχε υπάρξει ποτέ τέτοια απόκριση του αμφιβληστροειδούς χιτώνα του ματιού μετά από χορήγηση μορίου από το στόμα. Επιπλέον και η μυοκαρδιοπάθεια δεν είχε ποτέ μέχρι τώρα αναστραφεί με από του στόματος λήψη ενός συμπληρώματος διατροφής» υπογραμμίζει ο κ. Αντωναράκης και συμπληρώνει ότι ένας ασθενής, στην περίπτωσή μας το τετράχρονο κορίτσι, «μπορεί να αλλάξει την ιστορία της Ιατρικής!». Και αυτό διότι, κατά τον καθηγητή, το μικρό αυτό παιδί ανοίγει τον δρόμο μιας πιθανής θεραπείας για όλα τα νεογέννητα ανά τον κόσμο που πάσχουν από το ίδιο γενετικό νόσημα με υπολειπόμενο χαρακτήρα.
Πόσα μπορεί να είναι αυτά; Οι ερευνητές εκτιμούν ότι πιθανώς είναι περί τα 6.800 παγκοσμίως, τα οποία φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο SLC6A6 και εμφανίζουν νόσο εξαιτίας του (μάλιστα η νόσος δεν έχει «βαφτιστεί» ακόμη αλλά, όπως λέει ο κ. Αντωναράκης, θα μπορούσε να ονομαστεί υποταυριναιμία) και περίπου 260 στην Ευρώπη και στη Βόρεια Αμερική. «Επόμενος στόχος μας είναι τώρα η ανίχνευση νεογέννητων με την πάθηση ώστε η διάγνωση να γίνεται σε πολύ πρώιμο στάδιο και να ξεκινά αμέσως η χορήγηση συμπληρώματος ταυρίνης. Πιθανώς με τον συγκεκριμένο τρόπο θα καταφέρουμε να προλάβουμε την εμφάνιση συμπτωμάτων ώστε τα παιδιά αυτά, με την κατάλληλη πρώιμη παρέμβαση, να έχουν μια ζωή με υγεία, παρά το βαρύ γενετικό φορτίο τους. Ελπίζω ότι μια ημέρα θα καταστεί δυνατός ο πληθυσμιακός έλεγχος για το συγκεκριμένο γενετικό νόσημα και μάλιστα στο πλαίσιο αυτό απέστειλα προσφάτως σχετική επιστολή στην επιθεώρηση «The New England Journal of Medicine»».
Η ιστορία που μόλις διαβάσατε είναι ένα ζωντανό παράδειγμα του τι μπορεί να προσφέρει η γενετική στον πληθυσμό. Οχι μόνο στο τετράχρονο κορίτσι που χάρη σε ένα απλό συμπλήρωμα διατροφής ζει μια ζωή με πολύ μεγαλύτερη ποιότητα αλλά και σε πολλούς άλλους ανθρώπους στο μέλλον. Κλείνοντας ρωτήσαμε τον κ. Αντωναράκη πώς έχει αντιμετωπίσει η οικογένεια των δύο παιδιών στο Πακιστάν όλη αυτή την εκπληκτική αλλαγή που η ερευνητική ομάδα έφερε στη ζωή της. «Μας θεωρούν κατά κάποιον τρόπο θαυματοποιούς, αλλά ίσως αυτό συμβαίνει διότι εκεί όπου ζουν πιστεύουν γενικώς ότι οι γιατροί στον δυτικό κόσμο μπορούν να κάνουν θαύματα». Αυτά είναι τα θαύματα της επιστήμης που μας αφορούν όλους σε όποια γωνιά του πλανήτη και αν ζούμε.
Τα επόμενα ερευνητικά βήματα
Η έρευνα στο Πακιστάν σε οικογένειες με μετάλλαξη στο γονίδιο SLC6A6 συνεχίζεται, μας ενημερώνει ο κ. Αντωναράκης. «Εχουν ήδη εντοπιστεί άλλες τρεις οικογένειες και εδώ και δυο-τρεις μήνες πέντε επιπλέον άτομα λαμβάνουν συμπλήρωμα ταυρίνης. Δεν έχουμε ακόμη ανακοινώσιμα αποτελέσματα στα χέρια μας». Συνεχίζεται παράλληλα και το γενικότερο γενετικό «κυνήγι» στο πολύτιμο δείγμα των εκατοντάδων οικογενειών στο Πακιστάν ώστε να έλθουν στο φως και άλλα γονίδια που σχετίζονται με γενετικά νοσήματα με υπολειπόμενο χαρακτήρα. «Τώρα θα διερευνήσουμε οικογένειες μέλη των οποίων εμφανίζουν άλλες παθήσεις, όπως παθήσεις των οστών, αναπτυξιακές διαταραχές, διαταραχές του νευρικού συστήματος, κώφωση και νόσο του Πάρκινσον. Πιθανώς κάποιες εξ αυτών να οφείλονται σε υπολειπόμενα γονίδια και θέλουμε να βρούμε ποια είναι αυτά. Στόχος και πάλι είναι μετά τον εντοπισμό των γονιδίων να αναζητήσουμε τις κατάλληλες θεραπείες. Κάποιες από αυτές τις θεραπείες πιθανόν θα είναι πιο εύκολες – όπως συνέβη στην περίπτωση της ταυρίνης – και κάποιες πιο δύσκολες. Σίγουρα πάντως η γενετική γνώση χαρίζει δύναμη και πιθανές λύσεις που πριν δεν ήταν δυνατόν να υπάρξουν» καταλήγει ο καθηγητής.
Οι βασικοί τύποι κληρονομικότητας
Οι βασικοί τύποι κληρονομικότητας είναι ο επικρατών και ο υπολειπόμενος. Η κληρονομικότητα με τον επικρατούντα χαρακτήρα είναι αυτή όπου ένα μόνο αντίγραφο ενός γονιδίου είναι αρκετό για την κληρονομικότητα της νόσου (νόσος τέτοιου είδους είναι η νευροϊνωμάτωση). Στην κληρονομικότητα με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα απαιτούνται δύο αντίγραφα του ελαττωματικού γονιδίου για να προκύψει η νόσος (παραδείγματα τέτοιων νόσων είναι η β-θαλασσαιμία και η κυστική ίνωση). Στην κληρονομικότητα με τον επικρατούντα χαρακτήρα, μόνο ένας από τους γονείς είναι αρκετό να παρουσιάζει τη γενετική ανωμαλία ώστε κάθε απόγονος να έχει 50% πιθανότητα να κληρονομήσει τη νόσο. Με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα, και οι δύο γονείς πρέπει να παρουσιάζουν τη γενετική ανωμαλία και σε αυτή την περίπτωση ο κάθε απόγονος έχει 25% πιθανότητα να εκδηλώσει τη νόσο. Υπάρχουν και οι γενετικές διαταραχές που συνδέονται με το χρωμόσωμα Χ (σε αυτές το μεταλλαγμένο γονίδιο εντοπίζεται στο Χ χρωμόσωμα). Φορείς είναι πάντα γυναίκες, ενώ οι γενετικές διαταραχές του Χ χρωμοσώματος εμφανίζονται μόνο στα αρσενικά τέκνα τους. Οταν η γυναίκα είναι φορέας ενός μεταλλαγμένου γονιδίου στο Χ χρωμόσωμα, το 50% των αγοριών που θα φέρει στον κόσμο θα εμφανίσουν γενετική διαταραχή (παράδειγμα τέτοιου είδους διαταραχής είναι η αιμορροφιλία Α).
