Οι γνώστες πια σε όλους μας πρωτεΐνεςBRCA, του ομώνυμου γονιδίου που σχετίζεται με τον καρκίνο του μαστού, παίζουν καθοριστικό ρόλο στην επανόρθωση του κυτταρικού DNA, αλλά όταν είναι μεταλλαγμένες επιτρέπουν σε γενετικά λάθη να πολλαπλασιαστούν, ενισχύοντας την ανάπτυξη καρκίνου.
Αν όμως το σύστημα επανόρθωσης τωνBRCA ακυρωθεί στα καρκινικά κύτταρα, τα τελευταία καταφεύγουν σε εφεδρικούς μηχανισμούς επανόρθωσης που έχουν και προσαρμόζονται σε εναλλακτικούς τρόπους επανόρθωσης. Πρόκειται για μια διαδικασία επιβίωσης η οποία υπόκειται και της ικανότητας τους να αποφεύγουν τις στοχευμένες θεραπείες.
Τώρα όμως ερευνητές της Ιατρικής ΣχολήςLewis Katz στο ΠανεπιστήμιοTemple, σύμφωνα με άρθρο τουCell Reports, υποστηρίζουν ότι είναι εφικτό να εξαλείψουν τουλάχιστον δύο από τους εφεδρικούς μηχανισμούς επανόρθωσης ταυτόχρονα με δύο στοχευμένες θεραπείες.
Η στρατηγική αυτή μειώνει αποτελεσματικά τον αριθμό των διαθέσιμων δευτερευόντων οδών επανόρθωσης διασφαλίζοντας έτσι την εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων.
Οι επιστήμονες ονόμασαν την στρατηγική τους διπλή συνθετική θνησιμότητα επειδή ο θάνατος των καρκινικών κυττάρων προκαλείται από δύο φάρμακα που στοχεύουν διακριτές οδούς επανόρθωσης του DNA, ταυτόχρονα.
Όπως εξηγεί ο επικεφαλής ερευνητής Τομας Σκορσκι, καθηγητής Μικροβιολογίας και Ανοσολογίας στο Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο και τη Μοριακή Βιολογία, «τα καρκινικά κύτταρα που φέρουν μεταλλάξεις ανεπάρκειας BRCA συχνά βασίζονται στην επανόρθωση του DNA που διαμεσολαβείται από την πρωτεΐνη PARP1. Κλινικά η αναστολή της PARP1 μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ελεύθερη νόσου επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνου με κληρονομικές μεταλλάξεις BRCA».
Αλλά με την πάροδο του χρόνου, η αποτελεσματικότητα της αναστολής τηςPARP1 φθίνει και ο καρκίνος επανεμφανίζεται. Αυτό συμβαίνει σύμφωνα με τον Δρ Σκορσκι επειδή η στόχευση ενός μόνο μηχανισμού επανόρθωσης δεν είναι αρκετή. Τα κύτταρα του όγκου τελικά καταφέρνουν να ξεφύγουν από την αναστολή τηςPARP1 ενεργοποιώντας έναν ακόμη εφεδρικό μηχανισμό επανόρθωσης του DNA.
Προηγούμενη μελέτη των ίδιων ερευνητές έχει δείξει ότι οι οδοί που εξαρτώνται από τηνRAD52 είναι μια πιθανή διαδρομή απόδρασης, γεγονός που τους έκανε να σκεφτούν αν η ταυτόχρονη αναστολή τωνPARP1 και RAD52 μπορεί να προκαλέσει αποτελεσματικότερη θνητότητα.
Έτσι προχώρησαν σε μια σειρά πειραμάτων με συμπαγείς όγκους που δεν είχαν πρωτεΐνεςBRCA και κυτταρικές σειρές λευχαιμίας, in vitro. Με τη χρήση ενός πειραματικού αναστολέα της RAD52 κατάφεραν να δείξουν ότι εμπλοκή της ενίσχυε την συνθετική θανάσιμη επίδραση στα κύτταρα που είχαν εκτεθεί σε ολαπαρίμπη, μια δραστική ουσία που έχει εγκριθεί ως αναστολέας τηςPARP.
Και στις δύο περιπτώσεις, η διπλή θεραπεία εξάλειψε πλήρως τα κύτταρα των όγκων που στερούνταν πρωτεϊνώνBRCA.
Στα πειράματα που έγινε στη συνέχεια σε ποντίκια οι ερευνητές επαλήθευσαν τα αποτελέσματα της ανεπάρκειας των BRCA στον καρκίνο του μαστού και στην οξεία και χρόνια μυελογενή λευχαιμία. Και διαπίστωσαν ότι η διπλή αναστολή είχε ισχυρά αποτελέσματα κατά των όγκων In vivo, δείχνοντας μεγαλύτερη δραστικότητα από κάθε παράγοντας μόνος του.
Αλλά το σημαντικότερο είναι ότι τόσο in vitro όσο και in vivo, τα φυσιολογικά κύτταρα, με φυσιολογική δραστηριότηταBRCA, έμειναν ανεπηρέαστα από τη διπλή θεραπεία.
