Μη αντιβιοτικά, με αντιβιοτικές παρενέργειες

Σήμερα θα μιλήσουμε για παράπλευρες απώλειες (σε ό,τι αφορά την υγεία μας) που καιροφυλακτούν στο φαρμακείο του σπιτιού μας. Η μία παράπλευρη απώλεια που ήταν γνωστή, τουλάχιστον στους ειδικούς, αφορά τα αντιβιοτικά τα οποία λαμβάνονται για την καταπολέμηση των βακτηριακών λοιμώξεων, αλλά στο… διάβα τους εντός του ανθρωπίνου σώματος εξολοθρεύουν και ευεργετικά βακτήρια του μικροβιώματος του εντέρου.

Η παράπλευρη αυτή απώλεια είναι καταλυτικής σημασίας, καθώς η ισορροπία του μικροβιώματος, του μικροβιακού πληθυσμού που ζει στο έντερό μας (και όχι μόνο), είναι βασική και για την ισορροπία ολόκληρου του οργανισμού μας. Τώρα έρχεται στο φως άλλη μια παράπλευρη απώλεια από τη λήψη φαρμάκων που δεν ήταν γνωστή ούτε στους ειδικούς και η οποία εκπλήσσει, καθώς τα φάρμακα αυτά δεν στοχεύουν καν βακτηριακά κύτταρα όπως τα αντιβιοτικά αλλά ανθρώπινα: στο πλαίσιο μιας νέας μελέτης που δημοσιεύθηκε στην επιθεώρηση «Nature», ερευνητές του Ευρωπαϊκού Εργαστηρίου Μοριακής Βιολογίας (European Molecular Biology Laboratory, EMBL) στη Χαϊδελβέργη της Γερμανίας εξέτασαν την επίδραση περισσότερων από 1.000 φαρμάκων σε 40 διαφορετικά είδη βακτηρίων που διαβιούν στο ανθρώπινο έντερο.

Είδαν λοιπόν το αναπάντεχο, ότι δηλαδή ποσοστό μεγαλύτερο του 25% των μη αντιβιοτικών φαρμάκων κατέστελλαν την ανάπτυξη τουλάχιστον ενός είδους βακτηρίων που συνήθως εντοπίζονται στο έντερο υγιών ανθρώπων. Και όχι μόνο αυτό: οι επιστήμονες, εκ των επικεφαλής των οποίων ήταν ο Ελληνας δρ Νάσος Τύπας από τα Τμήματα Βιολογίας του Γονιδιώματος καθώς και Δομικής και Υπολογιστικής Βιολογίας του EMBL, είδαν επίσης ότι η κατανάλωση ορισμένων μη αντιβιοτικών ουσιών μπορεί να προάγει την ανθεκτικότητα στα αντιβιοτικά! Κοινώς, πολλά φάρμακα που μέχρι σήμερα δεν φανταζόμασταν, μπορούν να μετατραπούν σε… φαρμάκια για τη χλωρίδα του εντέρου μας και τελικώς πιθανώς για εμάς τους ίδιους.

Πολλές μελέτες επικεντρώνονται τα τελευταία χρόνια στην επίδραση των αντιβιοτικών στο μικροβίωμα του εντέρου και τελικώς στην ανθρώπινη υγεία. Η νέα μελέτη όμως που δημοσιεύθηκε τον περασμένο μήνα (https://www.nature.com/articles/nature25979) είναι η πρώτη που διερευνά συστηματικά την αλληλεπίδραση μεταξύ μη αντιβιοτικών φαρμάκων και των βακτηρίων της εντερικής χλωρίδας. Οπως αναφέρει ο δρ Τύπας στο «Βήμα» «ο αριθμός των φαρμάκων που δεν στοχεύουν βακτήρια, τουλάχιστον θεωρητικώς, αλλά τελικώς «χτυπούν» τα βακτήρια της εντερικής χλωρίδας, μάς εξέπληξε. Η αλλαγή στη σύσταση του μικροβιώματος του εντέρου φαίνεται ότι μπορεί να συμβάλει στην εμφάνιση παρενεργειών εξαιτίας της λήψης κάποιων φαρμάκων. Απαιτείται όμως αναλυτική ερευνητική δουλειά για να δώσουμε συγκεκριμένες απαντήσεις σχετικά με τα πώς και τα γιατί της σχέσης μη αντιβιοτικών φαρμάκων και εντερικού μικροβιώματος στο μέλλον».

Με το βλέμμα στο μέλλον ας επικεντρωθούμε προς το παρόν… στο παρόν και στα ενδιαφέροντα στοιχεία που προέκυψαν από τους ειδικούς του EMBL: η ερευνητική ομάδα παρακολούθησε την ανάπτυξη στο εργαστήριο 40 αντιπροσωπευτικών ειδών βακτηρίων τα οποία εντοπίζονται στο εντερικό μικροβίωμα της πλειονότητας των υγιών ατόμων, συμπεριλαμβανομένων των Escherichia coli και Bacteroides fragilis, έπειτα από θεραπεία με 1.079 δραστικές ουσίες. Από το σύνολο των φαρμάκων που δοκιμάστηκαν, τα 156 είχαν γνωστή αντιβακτηριακή δράση (τα 144 ήταν αντιβιοτικά και 12 ήταν αντισηπτικά) ενώ 88 φάρμακα δρούσαν κατά ιών, μυκήτων και παρασίτων. Τα υπόλοιπα φάρμακα που αποτελούσαν και την πλειονότητα στόχευαν ανθρώπινα κύτταρα και όχι μικροβιακά. Σημειώνεται ότι η δράση των φαρμακευτικών ουσιών ελέγχθηκε σε συγκεντρώσεις αντίστοιχες με αυτές που εκτιμάται ότι εντοπίζονται στο ανθρώπινο έντερο.

Τα ευρήματα αυτής της τόσο αναλυτικής μελέτης χωρίζονται στα αναμενόμενα και στα μη. Στα αναμενόμενα ανήκει το ποσοστό 78% των αντιβακτηριακών παραγόντων που φάνηκε να καταστέλλουν την ανάπτυξη τουλάχιστον ενός είδος βακτηρίου –και σε πολλές περιπτώσεις πλήθους βακτηριακών ειδών. Σε αυτό το σημείο αποδεικνύεται για άλλη μια φορά το πώς τα αντιβιοτικά μπορούν να μετατραπούν σε «εξολοθρευτές» βακτηρίων, όχι μόνο αυτών που πρέπει να εξοντώσουν αλλά ακόμη και αυτών που δεν πρέπει (αυτός είναι άλλωστε και ο κύριος λόγος που οι ειδικοί επαναλαμβάνουν ότι δεν πρέπει να γίνεται κατάχρηση των αντιβιοτικών αφού πρόκειται για μια τακτική που γυρίζει μπούμερανγκ οδηγώντας τελικώς σε ανθεκτικότητα των βακτηρίων στις αντιβιοτικές ουσίες). Ο δρ Τύπας επισημαίνει ότι «αρκετές κατηγορίες αντιβιοτικών στοχεύουν όχι μόνο τα παθογόνα βακτήρια τα οποία έχουν σχεδιαστεί να καταστρέφουν αλλά και τη φυσιολογική χλωρίδα του εντέρου. Δεν είναι τυχαίο ότι συχνά οι αντιβιοτικές θεραπείες προκαλούν γαστρεντερικά προβλήματα και αποτελούν βασική αιτία λοίμωξης με το βακτήριο Clostridium difficile, το οποίο είναι ο κύριος ένοχος για εμφάνιση διάρροιας των ασθενών εντός νοσοκομείων. Η διαταραχή που προκαλείται στο εντερικό μικροβίωμα από τα αντιβιοτικά προσφέρει στο C.difficile πρόσφορο έδαφος ώστε να πολλαπλασιαστεί πέραν του φυσιολογικού στο έντερο».

Ασχημα λοιπόν τα νέα σχετικά με τα αντιβιοτικά, αλλά, όπως προαναφέραμε, αναμενόμενα. Ας περάσουμε τώρα στα αναπάντεχα: σύμφωνα με τα αποτελέσματα, το 27% των μη αντιβιοτικών φαρμάκων που εξετάστηκαν, φάνηκε επίσης να επηρεάζουν την ανάπτυξη των βακτηρίων του εντερικού μικροβιώματος. Παρότι, πρέπει να υπογραμμιστεί, περισσότερα από 100 φάρμακα που μελετήθηκαν και τα οποία έχουν ως έργο να στοχεύουν ανθρώπινα κύτταρα, φάνηκε να επιδρούν μόνο σε ένα ως τρία είδη βακτηρίων, από τη μελέτη προέκυψε ότι 40 τέτοια φάρμακα επιδρούσαν σε τουλάχιστον 10 βακτηριακά είδη. Ο δρ Τύπας αναφέρει ότι μεταξύ των οικογενειών φαρμάκων που προκαλούσαν καταστολή στην ανάπτυξη βακτηρίων του μικροβιώματος του εντέρου ήταν:

˜
Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, όπως η ομεπραζόλη, που χορηγούνται ευρέως ως αντιόξινα σε άτομα με προβλήματα στο στομάχι.

˜
Αντιψυχωσικά φάρμακα με χαρακτηριστικά παραδείγματα την αριπιπραζόλη που χορηγείται σε άτομα με σχιζοφρένεια, με διπολική διαταραχή, με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή αλλά και σε παιδιά με σύνδρομο Tourette και τη λοξαπίνη που χορηγείται σε ασθενείς με σχιζοφρένεια και διπολική διαταραχή.

˜
Αντιυπερτασικά φάρμακα και συγκεκριμένα αναστολείς των διαύλων ασβεστίου όπως η ουσία αμλοδιπίνη.

˜
Αντιισταμινικά φάρμακα όπως η ουσία λοραταδίνη.

˜
Αντιεμετικά φάρμακα όπως η ουσία απρεπιτάντη.

˜
Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα όπως η ουσία μεθοτρεξάτη.

˜
Αντιδιαβητικά φάρμακα όπως η μετφορμίνη και η ακαρβόζη.

˜
Αντιαρρυθμικά φάρμακα όπως η ουσία αμιοδαρόνη.

˜
Φάρμακα για τη στυτική δυσλειτουργία όπως η ουσία βαρδεναφίλη.

˜
Φάρμακα για τον καρκίνο, όπως η ταμοξιφαίνη που χορηγείται ενάντια στον καρκίνο του μαστού.

˜
Η ουσία σιμβαστατίνη η οποία χορηγείται ενάντια στην υψηλή χοληστερόλη.

Ο έλληνας ερευνητής σημειώνει πάντως ότι η ομάδα εξέτασε και την επίδραση ευρέως χρησιμοποιούμενων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), όπως το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η παρακεταμόλη, η ιβουπροφαίνη, η δικλοφενάκη και η ναπροξένη στη χλωρίδα του εντέρου και ευτυχώς δεν φάνηκε κάποιο από αυτά να επιδρά στην ανάπτυξη διαφορετικών ειδών βακτηρίων στο εντερικό μικροβίωμα. «Την ανάπτυξη βακτηρίων του εντερικού μικροβιώματος επηρέαζαν πάντως άλλα λιγότερο συχνά χρησιμοποιούμενα ΜΣΑΦ, όπως η διασερεΐνη, το μεφαιναμικό οξύ και το τολφαιναμικό οξύ».

Παρότι, όπως έδειξε η μελέτη, εμφανίζονταν διαφορές στο πόσο «ευάλωτα» ήταν διαφορετικά είδη βακτηρίων σε διαφορετικά φάρμακα, τα είδη που εμφανίζονται σε μεγαλύτερη αφθονία στο έντερο των υγιών ανθρώπων όπως τα Roseburia intestinalis, Eubacterium rectale, Bacteroides vulgaris αποδείχθηκε ότι ήταν και τα πιο επιρρεπή. «Το γεγονός αυτό μαρτυρεί ότι τα φάρμακα που στοχεύουν τα ανθρώπινα κύτταρα έχουν μεγάλη επίδραση στο μικροβίωμα του εντέρου και κυρίως σε είδη βακτηρίων που αποτελούν «κλειδιά» για την ισορροπία του μικροβιώματος» σχολιάζει ο δρ Τύπας.

Οταν μιλάμε για επίδραση των φαρμάκων στο μικροβίωμα, μιλάμε πάντα για αρνητική επίδραση; Ο ερευνητής απαντά ότι «αυτό είναι μεταξύ των σχεδίων που έχουμε για μελλοντική διερεύνηση. Για παράδειγμα, η μετφορμίνη, που αποτελεί το πιο κοινό φάρμακο που χορηγείται ενάντια στον διαβήτη τύπου 2, έχει φανεί μέσα από μελέτες μας ότι είναι αποτελεσματική ενάντια στον διαβήτη μέσω της επίδρασής της στο μικροβίωμα του εντέρου. Με άλλα λόγια, επιδρά στο μικροβίωμα και οι αλλαγές που προκαλεί έχουν θετικό αποτέλεσμα στην αντιμετώπιση της νόσου. Θέλουμε να δούμε ποια ακριβώς επίδραση έχει το κάθε φάρμακο στο μικροβίωμα. Εκτιμούμε ότι αρκετά φάρμακα έχουν παρενέργειες και ίσως κάποια φάρμακα πιθανώς να έχουν θετική επίδραση, την οποία θα μπορούσαμε να εκμεταλλευθούμε προς όφελος των ασθενών αλλά για να καταλήξουμε σε συμπεράσματα απαιτούνται ενδελεχείς μελέτες». Στο πλαίσιο αυτό, όπως μας πληροφορεί ο δρ Τύπας, η ερευνητική ομάδα σκοπεύει να μελετήσει στο επόμενο διάστημα τα αντιψυχωσικά φάρμακα. «Πιστεύουμε ότι οι αλλαγές που προκαλούν στο εντερικό μικροβίωμα τα συγκεκριμένα φάρμακα μπορεί να είναι θετικές όπως η ευεργετική δράση των φαρμάκων στη νόσο ή και αρνητικές όπως η αύξηση του βάρους των ασθενών και αυτές τις επιδράσεις θα διερευνήσουμε τώρα. Με τέτοιου είδους μελέτες θα μπορέσουμε να δείξουμε τον δρόμο προς τον σχεδιασμό φαρμάκων αυτής της κατηγορίας τα οποία θα έχουν λιγότερες παρενέργειες στο μικροβίωμα και τελικώς στον οργανισμό. Αυτή είναι η γενικότερη φιλοσοφία μας: μέσα από τη συνέχιση της έρευνάς μας επιθυμούμε να ανακαλύψουμε τι ακριβώς προκαλεί το κάθε φάρμακο στο μικροβίωμα και να βρούμε τρόπους ώστε να μην πλήττουμε τη βακτηριακή χλωρίδα του εντέρου αναπτύσσοντας φάρμακα πιο φιλικά προς το… περιβάλλον του οργανισμού μας».

Τα αναπάντεχα ευρήματα της νέας μελέτης του δρος Τύπα και των συνεργατών του δεν σταματούν όμως εδώ. Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης ότι πιθανώς φάρμακα που λαμβάνουν εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως για παθήσεις όπως η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση ή η υπέρταση θα μπορούσαν να προάγουν την αντίσταση στα αντιβιοτικά! Με ποιον τρόπο; Καταστέλλοντας την ανάπτυξη ορισμένων βακτηρίων που είναι ευαίσθητα στα αντιβιοτικά και συμβάλλοντας αντιθέτως στην ανάπτυξη άλλων φαρμακοανθεκτικών βακτηριακών ειδών. Εχοντας παρατηρήσει ότι υπάρχει ισχυρή σύνδεση μεταξύ των βακτηρίων που είναι ανθεκτικά σε αντιβιοτικά και εκείνων που είναι ανθεκτικά σε μη αντιβιοτικά φάρμακα τα οποία στοχεύουν ανθρώπινα κύτταρα, οι ερευνητές διεξήγαγαν το ακόλουθο πείραμα: χρησιμοποίησαν ένα στέλεχος του κοινού εντεροβακτηρίου Ε.coli το οποίο έφερε ένα γονίδιο που προκαλεί αντίσταση στα αντιβιοτικά και ονομάζεται tolC –το συγκεκριμένο γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη η οποία ωθεί τα αντιβιοτικά και άλλες ουσίες εκτός των βακτηριακών κυττάρων. Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι το E.coli που υπερεξέφραζε το γονίδιο εμφάνιζε ανθεκτικότητα τόσο στα αντιβιοτικά όσο και σε έξι στις επτά μη αντιβιοτικές ουσίες, ενώ το E.coli που δεν έφερε το tolC παρουσίαζε μεγαλύτερη ευαισθησία τόσο στα αντιβιοτικά όσο και στα μη αντιβιοτικά φάρμακα. Από το πείραμα προέκυψε επίσης ότι και άλλα γονίδια τα οποία στο παρελθόν είχαν συνδεθεί με την ανθεκτικότητα στα αντιβιοτικά φαίνεται να συνεισφέρουν στην ανθεκτικότητα και σε μη αντιβιοτικά φάρμακα. Ο δρ Τύπας υπογραμμίζει ότι «τα ευρήματα αυτά είναι ανησυχητικά, δεδομένου ότι μεγάλο μέρος του πληθυσμού λαμβάνει επί μακρόν μη αντιβιοτικά φάρμακα για την αντιμετώπιση χρόνιων προβλημάτων υγείας».

Τα αναπάντεχα πάντως μπορούν να έχουν και τη θετική πλευρά τους. Ισως, υποθέτουν οι ερευνητές, θα μπορούσαν μελλοντικά κάποια μη αντιβιοτικά φάρμακα τα οποία καταστέλλουν τη βακτηριακή ανάπτυξη να χρησιμοποιηθούν –ανάλογα με το ποια βακτήρια στοχεύουν, όπως για παράδειγμα το C. difficile το οποίο φαίνεται να είναι από τα… αγαπημένα βακτήρια αρκετών μη αντιβιοτικών φαρμάκων- ως αντιβιοτικά. Απώτερος στόχος όμως είναι, διά στόματος του κ. Τύπα, να αναπτυχθούν μια ημέρα εξατομικευμένες θεραπείες με βάση την επίδραση στο μικροβίωμα του εντέρου. «Θα μπορούσαμε μελλοντικά να χορηγούμε τους σωστούς συνδυασμούς φαρμάκων ανάλογα με την επίδραση στην εντερική χλωρίδα. Θα μπορούσαμε επίσης να αναπτύξουμε φάρμακα τα οποία θα έχουν λιγότερες παρενέργειες ακριβώς επειδή δεν θα πλήττουν το εντερικό μικροβίωμα. Ετσι κάποια ημέρα ένας ασθενής θα μπορεί να λαμβάνει το κατάλληλο φάρμακο –αντιβιοτικό ή μη –όχι μόνο για το πρόβλημα υγείας του αλλά και για το μικροβίωμά του. Και τότε πιστεύουμε ότι θα έχουμε πιο αποτελεσματικά φάρμακα και πιο… υγιείς ασθενείς». Στην υγειά των βακτηρίων (του εντέρου) μας λοιπόν τα οποία, όπως θα καταλάβατε, αποτελούν διαβατήριο και για τη δική μας υγεία.

Για καλή βακτηριακή όρεξη

Τις καλύτερες επιστημονικές… συνταγές μοριακής κουζίνας για την καλλιέργεια και τη μελέτη των βακτηρίων του εντέρου προσέφεραν οι ερευνητές του EMBL, μεταξύ των οποίων και ο δρ Νάσος Τύπας, σε μελέτη τους που δημοσιεύθηκε επίσης τον περασμένο μήνα στην επιθεώρηση «Nature Microbiology». Ενας τέτοιος «οδηγός μαγειρικής» είναι άκρως πολύτιμος για τους επιστήμονες ανά τον κόσμο που μελετούν το μικροβίωμα του εντέρου στο εργαστήριο.

Εως σήμερα μυστήριο αποτελούσε για τους ερευνητές ποιο είδος τροφής προτιμούν τα βακτήρια του εντέρου μας ή πώς ακριβώς μεταβολίζουν τα θρεπτικά συστατικά. Η καινούργια μελέτη προσδιορίζει τα χαρακτηριστικά ανάπτυξης των βασικών ειδών βακτηρίων του ανθρώπινου εντέρου σε δεκαεννέα διαφορετικά μέσα ανάπτυξης στο εργαστήριο μέσα από συγκεκριμένες συνταγές. Η ερευνητική ομάδα επέλεξε 96 στελέχη από 72 βακτηριακά είδη τα οποία αντιπροσώπευαν τα πιο κοινά είδη βακτηρίων που απαντώνται στο ανθρώπινο έντερο καθώς και κάποια σημαντικά βακτηριακά είδη που συνδέονται με ασθένειες του εντέρου όπως ο καρκίνος του εντέρου και η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου. Η μελέτη έφερε στο φως άγνωστες μεταβολικές… προτιμήσεις ορισμένων βακτηρίων. Εντοπίστηκαν, για παράδειγμα, βακτήρια τα οποία έχουν την ικανότητα να χρησιμοποιούν τη βλεννίνη, την πρωτεΐνη από την οποία δημιουργείται η βλέννα. Τα βακτήρια αυτά συμβάλλουν στην ανάπτυξη φλεγμονής καθώς αποδυναμώνουν τον προστατευτικό βλεννογόνο που «ντύνει» τα τοιχώματα του εντέρου. Μια άλλη έκπληξη για τους ερευνητές ήλθε από βακτήρια τα οποία αποδείχθηκε ότι καταστέλλονται από αμινοξέα και λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου – και τα δύο αυτά «συστατικά» χρησιμοποιούνται σήμερα στα περισσότερα μέσα ανάπτυξης βακτηρίων. Αποδεικνύεται τελικώς ότι τα πολύ πλούσια μέσα που περιέχουν πολλά θρεπτικά συστατικά μπορεί να είναι τοξικά για κάποια είδη βακτηρίων, παρότι οι επιστήμονες ως τώρα πίστευαν ότι όσο περισσότερο ταΐζουμε τα βακτήρια τόσο το καλύτερο. Επιπλέον, η μελέτη έδειξε ότι ακόμη και πολύ συγγενικά γενετικώς βακτήρια μπορεί να έχουν πολύ διαφορετικές διατροφικές προτιμήσεις.

Μέσα από όλα αυτά τα ευρήματα προέκυψε ένα πολύ κατατοπιστικό για τους επιστήμονες «βιβλίο μαγειρικής» γεμάτο νέες μοριακές συνταγές για την ανάπτυξη βακτηρίων του εντέρου στο εργαστήριο, το οποίο μπορεί να αποτελέσει άκρως πολύτιμο εργαλείο σχετικά με τη δομή και τη λειτουργία του ανθρώπινου εντερικού μικροβιώματος. Διότι η… καλή όρεξη των βακτηρίων του μικροβιώματος θα οδηγήσει και σε καλά… επιστημονικά μαγειρέματα στο εργαστήριο.