Νίκες στη μάχη με τη λευχαιμία

Εχουμε ένα «θεριό» με διαφορετικά «πρόσωπα» που γεννιέται στον μυελό των οστών, κυριεύει το αίμα και απειλεί την ίδια τη ζωή. Επί δεκαετίες το «θεριό» αυτό νικούσε κατά κράτος τις επιστημονικές προσπάθειες τιθάσευσής του. Τα τελευταία χρόνια, όμως, ο… Γιάννης (η επιστήμη στην περίπτωσή μας) έδειξε τα δικά του δόντια στο «θεριό», που ονομάζεται λευχαιμία, αποδεικνύοντας ότι δεν είναι ανήμερο. Ολοένα και περισσότερες επιστημονικές εξελίξεις που βλέπουν το φως της δημοσιότητας –οι τελευταίες παρουσιάστηκαν στο 59ο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (American Society of Hematology, ASH) το οποίο έλαβε χώρα από τις 9 ως τις 12 Δεκεμβρίου στην Ατλάντα των ΗΠΑ –δίνουν ελπίδα σε πολλούς ασθενείς ανά τον κόσμο, καθώς δείχνουν ότι οι λευχαιμίες μπορούν να ελεγχθούν και σε ορισμένες περιπτώσεις ακόμη και να νικηθούν. Ορισμένα από τα σημαντικότερα (ακόμη και θηριώδη) άλματα που έχουν γίνει εναντίον των λευχαιμιών θα σας παρουσιάσουμε σήμερα. Διότι τέτοιες εξελίξεις, μέρες που είναι, αποτελούν το ουσιαστικότερο δώρο που μπορεί να λάβει ένας άνθρωπος, του οποίου απειλείται το μεγαλύτερο δώρο: η υγεία ή και η ίδια η ζωή του.

«Τα τελευταία πέντε χρόνια, ύστερα από ένα πολύ μακρό διάστημα στασιμότητας, έχουν γίνει άλματα θεραπευτικής προόδου εναντίον όλων των μορφών λευχαιμίας, αν και ο δρόμος είναι ακόμη μακρύς» σημειώνει στο «Βήμα» η κυρία Μαρία Παγώνη, αιματολόγος, διευθύντρια στην Αιματολογική Κλινική και στη Μονάδα Μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών του νοσοκομείου «Ευαγγελισμός».

Ποιες είναι όμως αυτές οι μορφές, τα «πρόσωπα» της λευχαιμίας; Να σημειώσουμε κατ’ αρχάς ότι κάτω από την ομπρέλα «λευχαιμία» μπαίνει μια ετερογενής ομάδα κακοηθών αιματολογικών νοσημάτων, στα οποία ο μυελός των οστών, όπου παράγονται τα κύτταρα του αίματος, «γεννά» ανώμαλα ή ανώριμα λευκά αιμοσφαίρια, με αποτέλεσμα να παρεμποδίζεται η φυσιολογική λειτουργία και των υπόλοιπων κυττάρων του αίματος, αλλά και του οργανισμού. Οι λευχαιμίες διακρίνονται σε οξείες και χρόνιες, ανάλογα με τη χρονική εξέλιξη της νόσου. Τα κυριότερα και συχνότερα εμφανιζόμενα είδη λευχαιμίας είναι: α) η οξεία μυελογενής λευχαιμία που σχετίζεται με τα κύτταρα του μυελού των οστών και έχει ταχεία ανάπτυξη. Εμφανίζεται κυρίως σε ενηλίκους και αποτελεί περίπου το 80% των οξέων λευχαιμιών, β) η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία που σχετίζεται με τα λεμφοκύτταρα και έχει ταχεία εξέλιξη. Αποτελεί το συχνότερο είδος λευχαιμίας στα παιδιά, ενώ σπανιότερα εμφανίζεται και σε ενηλίκους (ποσοστό 20% επί του συνόλου), γ) η χρόνια μυελογενής λευχαιμία που σχετίζεται με τα κύτταρα του μυελού και έχει συνήθως αργή εξέλιξη.

Η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 55 έτη και αποτελεί περίπου το 20% των λευχαιμιών των ενηλίκων. Στο 95% των περιπτώσεων χαρακτηρίζεται από την παρουσία ενός παθολογικού χρωμοσώματος που ονομάζεται χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας (Philadelphia-Ph), δ) η χρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία η οποία σχετίζεται με τα λεμφοκύτταρα και εξελίσσεται αργά. Η συγκεκριμένη μορφή αποτελεί περίπου το 30% των χρόνιων λευχαιμιών στον δυτικό κόσμο. Δεν εμφανίζεται σχεδόν ποτέ σε παιδιά, ενώ τα περισσότερα άτομα που διαγιγνώσκονται με τη νόσο είναι άνω των 55 ετών.

Και αφού είδαμε ένα σύντομο CV των «θεριών», ας έρθουμε στα καλά, στις επιστημονικές προσπάθειες «εξημέρωσής» τους, που έχουν αποδώσει σημαντικούς καρπούς –σε ορισμένες μάλιστα περιπτώσεις τέτοιους καρπούς, ώστε να μπορούμε να μιλούμε ακόμη και για νίκη της επιστήμης ενάντια στον εχθρό. Ας πάρουμε το παράδειγμα της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας, όπου μιλούμε για μια τέτοια μεγάλη νίκη. Υπάρχουν πλέον ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία οι οποίοι βρίσκονται υπό θεραπεία με συγκεκριμένα φάρμακα (imatinib και nilotinib) και εμφανίζουν επίπεδα της παθολογικής πρωτεΐνης που χαρακτηρίζει τη νόσο τόσο χαμηλά, ακόμη και μη ανιχνεύσιμα, ώστε να είναι σε θέση να απαλλαχθούν από την ανάγκη καθημερινής αγωγής! Μιλούμε για διακοπή της συνεχούς θεραπείας απέναντι σε έναν καρκίνο! Μάλιστα, η Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία (ΕΑΕ) συμμετείχε στην ανεξάρτητη ευρωπαϊκή μελέτη «EURO-SKI» («EURO-Stop Kinase Inhibitors») με 42 έλληνες ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (συνολικά στη μελέτη συμμετείχαν 840 ασθενείς). Σύμφωνα με τα ευρήματα, τέσσερα χρόνια μετά τη διακοπή του φαρμάκου imatinib, 25 από τους 42 ασθενείς δεν λαμβάνουν πλέον καμία αγωγή –το φαινόμενο αυτό ονομάζεται «λειτουργική ίαση της νόσου» (functional cure). Οι υπόλοιποι 17 ασθενείς, στους οποίους επανεμφανίστηκε μοριακά η νόσος, έλαβαν εκ νέου την αγωγή τους και βρίσκονται σε άριστη κλινική κατάσταση.

Παράλληλα, η παρασκευάστρια εταιρεία του nilotinib διεξήγαγε κλινικές δοκιμές διακοπής του φαρμάκου, σύμφωνα με τις οποίες το 50% των ασθενών υπό τη συγκεκριμένη θεραπεία κατάφερε να τη διακόψει, χωρίς να επανεμφανιστεί μοριακά η νόσος. Με βάση τα τόσο καλά αυτά δεδομένα, τόσο οι αμερικανικές όσο και οι ευρωπαϊκές Αρχές επέτρεψαν να αναγράφεται στην ένδειξη του σκευάσματος ότι ασθενείς που λαμβάνουν nilotinib και πληρούν συγκεκριμένα κριτήρια (διάρκεια θεραπείας για τουλάχιστον τρία έτη, συγκεκριμένα επίπεδα της πρωτεΐνης BCR-ABL, την οποία μετρούν οι ειδικοί για τουλάχιστον έναν χρόνο) μπορούν να διακόψουν την καθημερινή λήψη του φαρμάκου. Σημειώνεται ότι πλέον το nilotinib είναι ο πρώτος και μοναδικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης (ΤΚΙ) που περιλαμβάνει πληροφορίες για διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος στην ΕΕ.

Μιλώντας στο Βήμα ο καθηγητής Αιματολογίας του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (ΕΚΠΑ), υπεύθυνος του Αιματολογικού Τμήματος και του Ερευνητικού Αιματολογικού Εργαστηρίου της Α’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής στο νοσοκομείο «Λαϊκό» και πρόεδρος της ΕΑΕ, κύριος Παναγιώτης Παναγιωτίδης επεσήμανε ότι «η διακοπή της καθημερινής θεραπείας είναι μια πολύ σημαντική και ευνοϊκή εξέλιξη για τους ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία, ειδικά για όσους πληρούν τα κριτήρια, και αισθανόμαστε υπερήφανοι ως Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία γιατί συμμετείχαμε στη μελέτη». Υπογραμμίζεται ότι η ΕΑΕ έχει ήδη ξεκινήσει από τον περασμένο Οκτώβριο ειδικό πρόγραμμα ενημέρωσης και παρακολούθησης ασθενών που πληρούν τα κριτήρια διακοπής της αγωγής, αναλαμβάνοντας να καλύψει τις αυστηρά προγραμματισμένες εξετάσεις μέτρησης των επιπέδων της πρωτεΐνης BCR-ABL, όπως επιβάλλεται, στα δύο διαπιστευμένα ελληνικά εργαστήρια που βρίσκονται σε Αθήνα και Θεσσαλονίκη αντιστοίχως.

Ας περάσουμε όμως από τις χρόνιες στις οξείες λευχαιμίες, στις οποίες επίσης έχει καταγραφεί σημαντική θεραπευτική πρόοδος. Οπως σημειώνει στο «Βήμα» η κυρία Παγώνη, σε ό,τι αφορά την οξεία μυελογενή λευχαιμία, τη συνηθέστερη οξεία λευχαιμία των ενηλίκων που παρουσιάζει το χαμηλότερο ποσοστό επιβίωσης σε σύγκριση με όλες τις «ενήλικες» λευχαιμίες, επί δεκαετίες τα μόνα φάρμακα που υπήρχαν στο οπλοστάσιο των ειδικών ήταν η αρασυτίνη καθώς και οι ανθρακυκλίνες (πρόκειται για μια κατηγορία με 4-5 διαφορετικά σκευάσματα). Ωστόσο, «η ολοένα και καλύτερη γνώση της μοριακής βάσης τής νόσου οδήγησε τα τελευταία χρόνια σε νέες στοχευμένες θεραπείες. Τέτοιες είναι, για παράδειγμα, η μιντοσταυρίνη, το enasidenib καθώς και το gemtuzumabozogamicin. Ηδη η μιντοσταυρίνη έχει δώσει τα πρώτα ενθαρρυντικά αποτελέσματα για βελτίωση της επιβίωσης». Σημειώνεται ότι η μιντοσταυρίνη έλαβε πρόσφατα ευρωπαϊκή έγκριση για τη νεοδιαγνωσθείσα οξεία μυελογενή λευχαιμία με μετάλλαξη στον υποδοχέα FLT3 (μεταλλάξεις σε γονίδια όπως το FLT3 εντοπίζονται σε πολλές περιπτώσεις της νόσου), καθώς και για τρεις τύπους προχωρημένης συστηματικής μαστοκυττάρωσης (μια σπάνια διαταραχή στην οποία παρατηρείται ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός μαστοκυττάρων, με αποτέλεσμα να προκαλούνται οργανικές βλάβες, όπως ηπατική δυσλειτουργία, και να εμφανίζονται χαμηλός αριθμός αιμοσφαιρίων, απώλεια βάρους αλλά και εξουθενωτικά συστημικά συμπτώματα, όπως ο κνησμός). Η έγκριση αυτή συνιστά την πρώτη σημαντική εξέλιξη στη στοχευμένη θεραπεία για την οξεία μυελογενή λευχαιμία εδώ και περισσότερα από 25 χρόνια.

Η έγκριση βασίστηκε σε δεδομένα από τη μελέτη «RATIFY», η οποία διεξήχθη σε συνεργασία με τη Συμμαχία για Κλινικές Δοκιμές στην Ογκολογία και ακόμα 13 διεθνείς ομάδες. Πρόκειται για τη μεγαλύτερη μελέτη ως σήμερα σε ανθρώπους με τον συγκεκριμένο τύπο οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν στην έγκριτη ιατρική επιθεώρηση «New England Journal of Medicine». Σύμφωνα με τα ευρήματά της, κατεγράφη σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 23% ύστερα από χορήγηση μιντοσταυρίνης, σε συνδυασμό με τη συμβατική χημειοθεραπεία, σε σύγκριση με τον συνδυασμό της «παραδοσιακής» χημειοθεραπείας με εικονικό φάρμακο.

Σύμφωνα με την κυρία Παγώνη, το μέλλον στη θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας θα είναι… συνεργατικό. «Θα αφορά είτε συνδυασμό στοχευμένων θεραπειών είτε «συνεργασία» των στοχευμένων θεραπειών με χημειοθεραπεία». Και αυτό διότι η οξεία μυελογενής λευχαιμία όπως και άλλες μορφές λευχαιμίας αποτελούν δυσεπίλυτα μοριακά παζλ, τόσο μοναδικά για τον κάθε ασθενή, όσο μοναδικός είναι και ο ίδιος. Ετσι η μεγαλύτερη θεραπευτική ανάγκη που προκύπτει είναι η εξατομίκευση. «Πολλά νέα φάρμακα έρχονται στο προσκήνιο και πιθανόν να βρισκόμαστε μπροστά σε μια πραγματική επανάσταση. Οι εξελίξεις όμως τρέχουν πολύ γρήγορα και απαιτείται σύνεση. Χρειάζεται κριτική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων των μελετών, συναξιολόγηση της ποιότητας ζωής των ασθενών και εκτίμηση του συνολικού κόστους των νέων θεραπειών» τονίζει η ειδικός.

«Ζουμ» σε μια άλλη μορφή οξείας λευχαιμίας, άκρως ευαίσθητη, αφού πλήττει κατά κύριο λόγο μικρά παιδιά. Πρόκειται για την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, η οποία, όπως εξηγεί στο «Βήμα» ο κύριος Αντώνης Καττάμης, καθηγητής Παιδιατρικής Αιματολογίας – Ογκολογίας του ΕΚΠΑ, υπεύθυνος της Μονάδας Αιματολογίας – Ογκολογίας στην Α’ Παιδιατρική Κλινική του ΕΚΠΑ στο Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία», «είναι το πιο συχνό νεοπλασματικό νόσημα της παιδικής και εφηβικής ηλικίας. Εκτιμάται ότι κάθε χρόνο γύρω στα 100 παιδιά θα αναπτύξουν τη συγκεκριμένη νόσο στη χώρα μας».

Το αισιόδοξο μήνυμα όμως είναι, όπως επισημαίνει ο καθηγητής, ότι η θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας αποτελεί παράδειγμα επιτυχίας στον αγώνα κατά του καρκίνου. «Μια επιτυχία που έχει επιτευχθεί μέσω μεγάλων συντονισμένων πολυκεντρικών κλινικών μελετών σε παγκόσμιο επίπεδο. Σε μια τέτοια διεθνή προσπάθεια συμμετέχουν όλα τα κέντρα στην Ελλάδα, υπό την αιγίδα της Ελληνικής Εταιρείας Παιδιατρικής Αιματολογίας – Ογκολογίας. Οι καρποί όλων αυτών των μακροχρόνιων προσπαθειών έχουν οδηγήσει στο να θεωρείται σήμερα ότι τουλάχιστον 8 στα 10 παιδιά με λεμφοβλαστική λευχαιμία θα μπορέσουν να ιαθούν».

Αυτό όμως δεν αρκεί, λέει ο κύριος Καττάμης. «Οι προσπάθειες συνεχίζονται γιατί θέλουμε 10 στα 10 παιδιά να γίνονται καλά με τις λιγότερες δυνατές επιπλοκές. Οι μελέτες επικεντρώνονται στη βελτίωση της διαστρωμάτωσης των ασθενών βάσει κριτηρίων που στηρίζονται στα κλινικά χαρακτηριστικά αλλά και στην ανάλυση του γενετικού προφίλ των καρκινικών κυττάρων. Σκοπός είναι να δίνουμε όσο το δυνατόν λιγότερη θεραπεία με όσο το δυνατόν καλύτερο αποτέλεσμα. Μεγάλη ελπίδα για το μέλλον είναι η χρήση των νεότερων φαρμάκων της στοχευμένης θεραπείας, που καταστρέφουν εκλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα, καθώς και της ανοσοθεραπείας, που επιστρατεύει και καθοδηγεί το ανοσολογικό σύστημα του ίδιου του ασθενούς ώστε να σκοτώσει τα καρκινικά κύτταρα».

Μια τέτοια πρωτοποριακή θεραπεία, ένα «ζωντανό» φάρμακο ενάντια στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, έλαβε για πρώτη φορά έγκριση κυκλοφορίας στις ΗΠΑ πριν από λίγους μήνες, ενώ πρόσφατα υπεβλήθη αίτηση και για άδεια κυκλοφορίας του στην Ευρώπη. Ο λόγος για το CTL019 (tisagenlecleucel, εμπορική ονομασία Kymriah), μια θεραπεία φτιαγμένη από τα Τ-λεμφοκύτταρα του ίδιου του ασθενούς (δείτε σχετικό εκτενές πρόσφατο άρθρο του «Βήματος» με τίτλο «»Ζωντανό» φάρμακο σκοτώνει τη λευχαιμία», https://www.tovima.gr/science/article/?aid=899407). Η θεραπεία αυτή αποτελεί ουσιαστικά έναν συνδυασμό ανοσοθεραπείας με γονιδιακή θεραπεία και αφορά την τροποποίηση των Τ-κυττάρων του ασθενούς στο εργαστήριο, ώστε να περιέχουν ένα γονίδιο που κωδικοποιεί μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη (χιμαιρικός αντιγονικός υποδοχέας των Τ-λεμφοκυττάρων, CAR-T). Η πρωτεΐνη αυτή καθοδηγεί τα Τ-κύτταρα ώστε να στοχεύσουν και να σκοτώσουν τα λευχαιμικά που φέρουν το αντιγόνο CD19 στην επιφάνειά τους. Σημειώνεται ότι στις ΗΠΑ η έγκριση αφορά χρήση της θεραπείας σε παιδιά και νέους ως 25 ετών με Β οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, η οποία δεν ανταποκρίνεται στις πρώτης γραμμής θεραπείες ή εμφανίζει υποτροπή (15%-20% των ασθενών με τη συγκεκριμένη μορφή λευχαιμίας).

Ο κύριος Καττάμης τονίζει ότι είναι άκρως σημαντικό το γεγονός ότι φάρμακα σαν και αυτό περνούν σιγά-σιγά από τις κλινικές δοκιμές στην ενσωμάτωσή τους στα θεραπευτικά πρωτόκολλα. «Στο συνέδριο της Αμερικανικής Αιματολογικής Εταιρείας στην Ατλάντα, στις εργασίες του οποίου συμμετείχαν περισσότεροι από 30.000 επιστήμονες, υπήρξε πληθώρα ανακοινώσεων πάνω στην αποτελεσματικότητα των καινούργιων αυτών φαρμάκων, αλλά και σημαντικός προβληματισμός για το ποια θα είναι ακριβώς η θέση τους στο πλάνο της θεραπείας».

Οπως θα καταλάβατε από όλα τα παραπάνω, η αντιμετώπιση της λευχαιμίας και γενικά του καρκίνου έχει μπει σε μια νέα εποχή, στην οποία η χρήση της γενετικής πληροφορίας οδηγεί σε εξατομικευμένες θεραπείες. Μια εποχή ελπιδοφόρα μεν, αλλά με μεγάλο δρόμο να διανυθεί ακόμη μέχρις ότου κάνουμε λόγο για νίκη της επιστήμης στον πόλεμο με τη νόσο. Πάντως, οι ολοένα και περισσότερες νικηφόρες μάχες των επιστημόνων αποτελούν καλή «μαγιά» για την έκβαση, κάποια ημέρα, και του πολέμου!