«Ζωντανό» φάρμακο σκοτώνει τη λευχαιμία

Είχε μόλις γιορτάσει τα πέμπτα γενέθλιά της όταν στα τέλη Μαΐου του 2010 η Εμιλι Γουάιτχεντ ήρθε αντιμέτωπη με την πιο κοινή μορφή παιδικού αιματολογικού καρκίνου, την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Αρχικώς ξεκίνησε έναν μακρύ κύκλο χημειοθεραπειών, με τους γιατρούς να δίνουν 85%-90% πιθανότητες ίασης. Δυστυχώς όμως στο μέσον της θεραπείας εμφανίστηκε η πρώτη υποτροπή. Ακολούθησε νέος κύκλος επιθετικών θεραπειών με τις πιθανότητες ίασης να πέφτουν δραματικά –στο 30% –και με προγραμματισμό για μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Ωστόσο και πάλι η υποτροπή παραμόνευε και μάλιστα δύο εβδομάδες πριν από τη μεταμόσχευση. Οι νέες χημειοθεραπείες που αναγκαστικά επελέγησαν δεν μπόρεσαν να οδηγήσουν τη μικρή ασθενή σε ύφεση. Και τότε, τον Απρίλιο του 2012, μην έχοντας άλλη επιλογή, η Εμιλι έλαβε μέρος σε μια μικρή κλινική δοκιμή φάσης 1 μιας άκρως πειραματικής θεραπείας «2 σε 1» στο Νοσοκομείο Παίδων της Φιλαδέλφειας στις ΗΠΑ –επρόκειτο για έναν συνδυασμό ανοσοθεραπείας και γονιδιακής θεραπείας που αφορούσε τον γενετικό αναπρογραμματισμό των Τ-κυττάρων της ίδιας της ασθενούς ώστε να επιτεθούν στον καρκίνο που απειλούσε τη ζωής της.

Η Εμιλι έγινε έτσι το πρώτο παιδί παγκοσμίως που έλαβε την πρωτοποριακή θεραπεία CAR-T κυττάρων. Ο δρόμος ήταν δύσκολος μετά την εφαρμογή της θεραπείας, με την ασθενή να περνά εβδομάδες ολόκληρες στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας –αυτού του είδους οι διαδικασίες συνδέονται με παρενέργειες, αν και ευτυχώς διαχειρίσιμες στην πλειονότητα των περιπτώσεων, σύμφωνα με τους ειδήμονες. Σήμερα είναι πλέον σε θέση να χαμογελά έχοντας «χωρίσει» από τη λευχαιμία τα τελευταία πέντε χρόνια!

Πριν από λίγες ημέρες, η πειραματική εκείνη θεραπεία που έσωσε τη ζωή της Εμιλι έλαβε έγκριση κυκλοφορίας στις ΗΠΑ από την αρμόδια Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) εγκαινιάζοντας μια νέα «ιστορική», σύμφωνα με τους ίδιους τους αρμοδίους της FDA, εποχή στην αντιμετώπιση όχι μόνο των αιματολογικών αλλά πιθανώς και πολλών άλλων καρκίνων. Μια εποχή που «ζωντανά» φάρμακα θα κρατούν επί μακρόν, όπως ελπίζεται, ζωντανούς πολλούς ασθενείς οι οποίοι μέχρι πρότινος, με τα υπάρχοντα φαρμακευτικά όπλα, θα έχαναν τη μάχη με τον καρκίνο, τη μάχη (κυριολεκτικώς) της ζωής τους. Είναι χαρακτηριστικές του πανηγυρικού κλίματος οι δηλώσεις του επιτρόπου της FDA Σκοτ Γκότλιμπ, ο οποίος έχει και ο ίδιος δώσει τη δική του μάχη με έναν αιματολογικό καρκίνο και έχει βγει νικητής: «Περνούμε ένα νέο σύνορο στην ιατρική καινοτομία με την ικανότητα αναπρογραμματισμού των κυττάρων του ίδιου του ασθενούς ώστε να επιτίθενται σε έναν φονικό καρκίνο».

Τα σύνορα έριξε πρώτη η θεραπεία tisagenlecleucel (εμπορική ονομασία Κymriah) η οποία την προηγούμενη εβδομάδα έλαβε έγκριση για χρήση σε παιδιά και νέους ως 25 ετών με Β οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία η οποία δεν ανταποκρίνεται στις πρώτης γραμμής θεραπείες ή εμφανίζει υποτροπή (πρόκειται για το 15%-20% των ασθενών με τη συγκεκριμένη μορφή της νόσου η οποία πλήττει τον μυελό των οστών και το αίμα). Ποιο είναι όμως το… CV της; Πρόκειται ουσιαστικώς για έναν συνδυασμό ανοσοθεραπείας και γονιδιακής θεραπείας που αφορά χρήση γενετικώς τροποποιημένων Τ- κυττάρων (τα Τ-κύτταρα αποτελούν κύρια γραμμή άμυνας του ανοσοποιητικού συστήματος) του ίδιου του ασθενούς. Τα Τ-κύτταρα συλλέγονται και αποστέλλονται σε ένα ειδικό κέντρο της παρασκευάστριας εταιρείας του «ζωντανού» φαρμάκου Novartis στο Νιου Τζέρσι των ΗΠΑ, όπου και τροποποιούνται γενετικώς ώστε να περιέχουν ένα γονίδιο που κωδικοποιεί μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη (χιμαιρικός αντιγονικός υποδοχέας των Τ-λεμφοκυττάρων, CAR-T). Η πρωτεΐνη αυτή καθοδηγεί τα Τ-κύτταρα ώστε να στοχεύσουν και να σκοτώσουν τα λευχαιμικά κύτταρα που φέρουν το αντιγόνο CD19 στην επιφάνειά τους. Μόλις τα κύτταρα τροποποιηθούν, εγχέονται πίσω στον οργανισμό του ασθενούς με στόχο να επιτελέσουν το (καλό) δολοφονικό έργο τους εναντίον του καρκίνου.

Τα κύρια πλεονεκτήματα της προσέγγισης, σύμφωνα με τα όσα λέει στο «Βήμα» ο Ντέιβιντ Πόρτερ, καθηγητής και διευθυντής στο Κέντρο Μεταμοσχεύσεων Αίματος και Μυελού των Οστών του Πανεπιστημίου της Πενσιλβάνια, που ήταν εκ των κύριων ερευνητών ανάπτυξης της νέας θεραπείας, περιλαμβάνουν «την ικανότητα των γενετικώς τροποποιημένων Τ-κυττάρων να στοχεύουν αποκλειστικώς τα καρκινικά κύτταρα αφήνοντας ανέπαφα τα υγιή αλλά και το γεγονός ότι μπορεί να εφαρμοστεί σε ασθενείς με πολύ προχωρημένη νόσο οι οποίοι δεν έχουν άλλη θεραπευτική επιλογή. Παράλληλα, δεν υπάρχει ανάγκη μακροχρόνιας ανοσοκαταστολής των ασθενών. Τα κύτταρα έχει αποδειχθεί από τις κλινικές δοκιμές ότι μπορούν να μείνουν ενεργά εντός του οργανισμού για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Και βέβαια είναι μια θεραπεία που εφαρμόζεται εφάπαξ σώζοντας τους ασθενείς από περαιτέρω ταλαιπωρία».

Υπάρχουν όμως και τα μειονεκτήματα –όπως συμβαίνει άλλωστε με όλες τις θεραπείες. Ο καθηγητής Πόρτερ εξηγεί ότι «απαιτούνται δύο ως τρεις εβδομάδες για την παραγωγή των γενετικώς τροποποιημένων Τ-κυττάρων και το διάστημα αυτό μπορεί να είναι πολύ μεγάλο για έναν πολύ άρρωστο ασθενή. Παράλληλα όμως ελλοχεύει ο κίνδυνος της αποκαλούμενης «καταιγίδας κυτταροκινών» ή «συνδρόμου έκλυσης κυτταροκινών»». Πρόκειται για μια πολύ ισχυρή αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος κατά την οποία παράγονται τεράστιες ποσότητες κυτταρικών ορμονών που ονομάζονται κυτταροκίνες, γεγονός που οδηγεί σε ένα ντόμινο συμπτωμάτων, όπως ταχυκαρδία, δύσπνοια, μείωση της ροής του αίματος στα εσωτερικά όργανα και πολύ υψηλός πυρετός.

Ευτυχώς η παρενέργεια αυτή μπορεί να αντιμετωπιστεί με υπάρχουσες θεραπείες, όπως τα στεροειδή φάρμακα, σημειώνει στο «Βήμα» ο δρ Στέφαν Γκραπ, διευθυντής του Προγράμματος Ανοσοθεραπείας του Καρκίνου στο Νοσοκομείο Παίδων της Φιλαδέλφειας, επικεφαλής της ιατρικής ομάδας που εφάρμοσε τη θεραπεία στη μικρή Εμιλι, αλλά και σε πολλά παιδιά μετά από αυτήν. «Μέχρι στιγμής», λέει ο δρ Γκραπ, «τα CAR-T κύτταρα έχουν χρησιμοποιηθεί σε 160 περιπτώσεις μικρών ασθενών με λευχαιμία στο Νοσοκομείο Παίδων της Φιλαδέλφειας καθώς και σε 300 παιδιά συνολικά παγκοσμίως. Επρόκειτο για ασθενείς που είχαν εμφανίσει υποτροπή επανειλημμένως, ή δεν ανταποκρίνονταν εξαρχής στις θεραπείες ή είχαν υποβληθεί ακόμη και σε μεταμόσχευση μυελού των οστών χωρίς επιτυχία». Οι ειδικοί κατέγραψαν τα βραχυπρόθεσμα αλλά και τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα από την εφαρμογή της θεραπείας, τα οποία ήταν ομολογουμένως εντυπωσιακά: «Είδαμε πλήρη απόκριση της τάξεως του 94% έπειτα από έναν μήνα από τη λήψη των κυττάρων ενώ έναν χρόνο μετά τη θεραπεία το 80% των παιδιών βρίσκονταν ακόμη στη ζωή. Παράλληλα αρκετά παιδιά, όπως η Εμιλι, συνεχίζουν να παραμένουν σε ύφεση επί χρόνια, χωρίς να έχει χρειαστεί να λάβουν άλλη θεραπεία. Tο πρώτο καλό, όπως είδαμε από τις μελέτες μας, είναι λοιπόν ότι τα CAR-T κύτταρα κάνουν τη δουλειά τους και το δεύτερο ότι μπορούμε με τη σωστή διαχείριση να αντιμετωπίσουμε τις παρενέργειες της θεραπείας».

Επειδή το καλό πρέπει να λέγεται (όπως γίνεται σε αυτό το άρθρο) αλλά και να… επεκτείνεται, ήδη διεξάγονται κλινικές δοκιμές της θεραπείας των CAR-T κυττάρων και για άλλους αιματολογικούς καρκίνους, όπως άλλες μορφές λευχαιμίας (χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία των ενηλίκων) αλλά και για το λέμφωμα non-Hodgkin και το πολλαπλό μυέλωμα. «Οι αποκρίσεις στην περίπτωση του λεμφώματος σε περίπου 200 ασθενείς είναι πολύ καλές και είναι πιθανό να δούμε τη θεραπεία να κυκλοφορεί και για το λέμφωμα αργότερα εφέτος» σημειώνει ο δρ Γκραπ. «Αλλά και στο πολλαπλό μυέλωμα, τα μέχρι στιγμής αποτελέσματα φαίνονται άκρως ενθαρρυντικά».

Μήπως το «κυτταρικό θεραπευτικό καλό» θα μπορούσε κάποια ημέρα να αφορά και τους… κακούς συμπαγείς όγκους; «Η περίπτωση των συμπαγών όγκων είναι πιο πολύπλοκη» απαντά ο δρ Πόρτερ. «Και αυτό διότι είναι πιο δύσκολο να εντοπιστούν στόχοι στα καρκινικά κύτταρα των συμπαγών όγκων οι οποίοι δεν εκφράζονται στα φυσιολογικά κύτταρα. Επιπροσθέτως, οι συμπαγείς όγκοι διαθέτουν πιο αποτελεσματικούς τρόπους ώστε να διαφεύγουν από το ανοσοποιητικό σύστημα, περιορίζοντας έτσι και τη δραστηριότητα των CAR-T κυττάρων εναντίον τους».

Τα εμπόδια όμως αυτά δεν είναι απροσπέλαστα, σύμφωνα με τον δρα Γκραπ. «Πολλές ομάδες δουλεύουν σε αυτόν τον στόχο και πιστεύω ότι τα προβλήματα θα επιλυθούν και έτσι σε κάποια χρόνια από τώρα –πιθανώς μέσα σε μια πενταετία –θα έχουμε στα χέρια μας CAR-T θεραπείες και για πολλές άλλες μορφές καρκίνου». Να υπογραμμιστεί ότι ήδη, όπως μας πληροφορεί ο δρ Πόρτερ, βρίσκονται σε εξέλιξη δοκιμές των CAR-T κυττάρων ενάντια στους καρκίνους των ωοθηκών και του παγκρέατος, ενάντια σε κάποιες μορφές καρκίνου του πνεύμονα αλλά και ενάντια στο γλοιοβλάστωμα (ένας από τους πιο κοινούς και επιθετικούς καρκίνους του εγκεφάλου). Πάντως μέχρις ότου τα CAR-T κύτταρα επιτύχουν… συμπαγείς νίκες, να σημειώσουμε ότι πιθανώς θα λάβουν στο κοντινό μέλλον και ευρωπαϊκή «βούλα» ενάντια σε αιματολογικούς καρκίνους καθώς η παρασκευάστρια εταιρεία θα υποβάλει αργότερα εφέτος αίτηση για έγκριση της θεραπείας ενάντια στην Β οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία παιδιών και νεαρών ενηλίκων στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) ενώ μέσα στη χρονιά αναμένεται να γίνει αίτηση και στις δύο πλευρές του Ατλαντικού και για έγκριση ενάντια σε μια μορφή λεμφώματος.

Τα χρόνια που έρχονται δείχνουν λοιπόν «ζωντανά» φάρμακα βγαλμένα από το σώμα των ίδιων των πασχόντων που θα έχουν ως στόχο να σκοτώσουν τον καρκίνο και να χαρίσουν ζωή.