Ελληνες αποκρυπτογράφησαν τη λευχαιμία

Είναι ένας καρκίνος «δύσκολος» που στο άκουσμά του γεννιέται ο φόβος –όχι αδίκως αφού η οξεία μυελογενής λευχαιμία, περί ης ο λόγος, η πιο συχνή μορφή λευχαιμίας των ενηλίκων παραμένει (δυστυχώς) ανίκητη για πολλούς ασθενείς· η θεραπεία της δεν έχει αλλάξει εδώ και δεκαετίες ενώ μόνο ένας στους τρεις πάσχοντες βγαίνει τελικώς νικητής από τη μάχη μαζί της. Για αυτό και οι επιστήμονες δίνουν τη δική τους μάχη ώστε να αποκρυπτογραφήσουν τα μυστικά της που αποδεικνύεται ότι είναι πολλά και καλά κρυμμένα. Σε αυτήν τη μάχη οι ερευνητές έχουν πλέον νέους, δυνατούς «συμμάχους», εργαλεία που επιτρέπουν την καλύτερη δυνατή αλληλούχηση του γονιδιώματος, την καλύτερη δημιουργία μοντέλων μελέτης της νόσου αλλά και την κατά βούληση επεξεργασία του DNA.

Πρόσφατα μια ομάδα διαφορετικών κέντρων από την Ελλάδα και το εξωτερικό, με επικεφαλής την αναπληρώτρια καθηγήτρια στο Τμήμα Ογκολογικών Επιστημών της Ιατρικής Σχολής Icahn στο Mount Sinai των ΗΠΑ κυρία Ειρήνη Παπαπέτρου, «συμμάχησε» με δύο από τους πιο «περιζήτητους» βοηθούς των εργαστηρίων ανά τον κόσμο αυτή τη στιγμή ώστε να βουτήξει στα άδυτα της λευχαιμίας: πρόκειται για τη «hot» μέθοδο της δημιουργίας επαγόμενων ολοδύναμων κυττάρων τα οποία προκύπτουν από επαναπρογραμματισμό ώριμων διαφοροποιημένων κυττάρων –τα επομονομαζόμενα iPS cells –καθώς και το μοριακό «ψαλίδι» CRISPR/Cas9 το οποίο επιτρέπει το κατά βούληση «κόψιμο και ράψιμο» του γονιδιώματος. Με αυτούς τους δυνατούς «συμμάχους», οι ερευνητές που προέρχονταν επίσης από το Memorial Sloan Kettering στη Νέα Υόρκη με συμμετοχή άλλης μιας Ελληνίδας, της δρος Ελλης Παπαεμμανουήλ, αλλά και το Εργαστήριο της Μονάδας Μεταμόσχευσης Μυελού του Πανεπιστημίου Πατρών, με επικεφαλής τον καθηγητή Αιματολογίας κ. Αλέξανδρο Σπυριδωνίδη, κατάφεραν να φωτίσουν για πρώτη φορά τη διαδικασία της λευχαιμιογένεσης η οποία αποτελούσε επί μακρόν άλυτο γρίφο, ανοίγοντας έτσι δρόμο και για καλύτερη θεραπευτική αντιμετώπισή της.

Για να εννοήσουμε καλύτερα αυτόν τον γρίφο ας αναλογιστούμε αρχικώς ότι η πηγή της ζωής (και του… κακού στην περίπτωση της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας), ο μυελός των οστών μας, παράγει περίπου 500 δισεκατομμύρια κύτταρατου αίματος την ημέρα. Σε κάποια από αυτά εμφανίζονται μεταλλάξεις που μπορεί να οδηγήσουν σε κακοήθεις παθήσεις, όπως είναι τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και οι οξείες μυελογενείς λευχαιμίες. Ενώ οι τελευταίες αποτελούν έναν ιδιαίτερα επιθετικό καρκίνο του αίματος, τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα είναι προ-λευχαιμικές καταστάσεις και μπορεί να έχουν πιο αργή ή πιο γρήγορη εξέλιξη οδηγώντας τελικώς σε μια οξεία λευχαιμία.

Σαν να μην έφθανε το ήδη δυσεπίλυτο αυτό παζλ, η πρόοδος της τεχνολογίας επέτρεψε τα τελευταία χρόνια στους ειδικούς να φέρουν στην επιφάνεια άλλη μια «μυστηριώδη λευχαιμική παράμετρο». Οπως εξηγεί ο κ. Σπυριδωνίδης στο Βήμα «φάνηκε ότι με την πάροδο της ηλικίας παρουσιάζονται στο αίμα υγιών ατόμων κύτταρα που έχουν τις τυπικές γενετικές μεταλλάξεις μιας οξείας λευχαιμίας χωρίς όμως να πολλαπλασιάζονται όπως σε μια οξεία λευχαιμία και να προκαλούν τα συμπτώματά της: πρόκειται για το 5%-10% των ενηλίκων άνω των 65 ετών και το 18% των ενηλίκων άνω των 90 ετών». Η κατάσταση αυτή, σημειώνει ο καθηγητής, αναφέρεται ως κλωνική αιμοποίηση αδιευκρίνιστης σημασίας (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP). «Το αν αυτή η ασυμπτωματική κλωνική διαταραχή οδηγεί σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ή σε οξεία λευχαιμία και με ποιον τρόπο είναι ακόμα αδιευκρίνιστο».

Παρότι πλέον γνωρίζουμε αρκετά από τα γονίδια που είναι μεταλλαγμένα σε μια λευχαιμία –είναι πλέον γνωστά περί τα 200 –ήταν πολύ δύσκολο μέχρι τώρα να αποκρυπτογραφήσουμε πώς αυτά εμπλέκονται επακριβώς στη διαδικασία της λευχαιμιογένεσης. Σύμφωνα με την κυρία Παπαπέτρου «ο βασικότερος λόγος ήταν ότι δεν είχαμε κάποιο μοντέλο ώστε να κοιτάξουμε πώς μεταλλαγμένα γονίδια ελέγχουν τη μετάβαση από ένα φυσιολογικό κύτταρο σε ένα προλευχαιμικό στάδιο και τελικά σε μια επιθετική οξεία λευχαιμία. Αν καταλάβουμε αυτή τη διαδικασία θα μπορέσουμε και να παρέμβουμε θεραπευτικά».

Η πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό «Cell Stem Cell» (πρώτη συγγραφέας της ήταν μάλιστα άλλη μια Ελληνίδα, η μεταδιδακτορική ερευνήτρια στην ομάδα της κυρίας Παπαπέτρου δρ Ανδριάνα Κοτίνη) περιείχε όχι μόνο τη δημιουργία ενός πρωτοποριακού μοντέλου που «ξεκαθαρίζει» την εικόνα της διαδικασίας της λευχαιμιογένεσης αλλά και μια παγκόσμια πρωτιά! Αρχικώς, οι ερευνητές επαναπρογραμμάτισαν λευχαιμικά κύτταρα ασθενών σε αρχέγονα κύτταρα, δημιούργησαν δηλαδή κύτταρα iPS, τα οποία έχουν τη δυνατότητα να δώσουν όλες τις μορφές κυττάρων του σώματος. Παρότι αυτός ο επαναπρογραμματισμός από ένα ώριμο κύτταρο σε ένα αρχέγονο είναι εφικτός από φυσιολογικά κύτταρα, η ομάδα της κυρίας Παπαπέτρου ήταν αυτή που κατάφερε για πρώτη φορά παγκοσμίως να μετατρέψει λευχαιμικά κύτταρα σε αρχέγονα. Στη συνέχεια οι ερευνητές διαφοροποίησαν τα αρχέγονα κύτταρα που δημιούργησαν σε αιμοποιητικά κύτταρα και τα μεταμόσχευσαν σε ποντίκια.Οπως μας λέει η κυρία Παπαπέτρου: «Τα κύτταρα αυτά μετετράπησαν στο αιματολογικό νόσημα του ασθενούς από τον οποίον προέρχονταν αναλόγως με το στάδιο εξέλιξής του: από την κατάσταση της κλωνικής αιμοποίησης στο αρχικό στάδιο μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου χαμηλού κινδύνου και τέλος σε επιθετική οξεία λευχαιμία. Με αυτόν τον τρόπο καταφέραμε να αναπαραγάγουμε τη διαδικασία της λευχαιμιογένεσης από ένα φυσιολογικό κύτταρο μέχρι μια οξεία λευχαιμία σε ένα κυτταρικό μοντέλο και έτσι να την αναλύσουμε διεξοδικά».

Σε αυτό το σημείο της διεξοδικής ανάλυσης «αρωγός» στάθηκε η τεχνική γενετικής μηχανικής CRISPR/Cas9. Με χρήση του συγκεκριμένου «ψαλιδιού» οι ερευνητές εισήγαγαν μεταλλάξεις ήαποσιώπησαν μεταλλάξεις και έτσι μπόρεσαν είτε να αναστείλουν τη διαδικασία της λευχαιμιογένεσης είτε να την επάγουν ή ακόμα και να μετατρέψουν μια οξεία λευχαιμία σε μια προ-λευχαιμική κατάσταση. Παράλληλα, με τα πρωτοποριακά μοντέλα που δημιούργησαν μπόρεσαν να εξακριβώσουν τον μηχανισμό δράσης αντιλευχαιμικών φαρμάκων όπως η αζασυτιδίνη. Η ελληνίδα καθηγήτρια υπογραμμίζει ότι «οι δοκιμές φαρμάκων αποτελούν μια από τις σημαντικότερες χρήσεις του μοντέλου που δημιουργήσαμε. Επιλέξαμε την αζασυτιδίνη καθώς αποτελεί μια πρώτης γραμμής θεραπεία κυρίως για τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, ωστόσο λιγότεροι από τους μισούς ασθενείς ανταποκρίνονται σε αυτή χωρίς να γνωρίζουμε το γιατί. Τα πρώιμα ευρήματά μας δείχνουν ότι ανάλογα με το στάδιο του συνδρόμου ο μηχανισμός δράσης του φαρμάκου είναι διαφορετικός πιθανώς επειδή και τα κύτταρα αντιδρούν διαφορετικά».

Η κυρία Παπαπέτρου αναφέρει ότι ήδη η ομάδα βρίσκεται σε διαδικασία ελέγχου και πειραματικών φαρμάκων τόσο για τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα όσο και για τις λευχαιμίες. «Εξετάζουμε σε συνεργασία με μεγάλη φαρμακευτική εταιρεία πέντε με έξι ουσίες. Παράλληλα μελετούμε και εντελώς νέες ουσίες σε ό,τι αφορά τη χρήση τους ενάντια στη λευχαιμία. Ηδη εντοπίστηκε ένα υποψήφιο φάρμακο που χρησιμοποιείται σήμερα ως αντιφλεγμονώδες για άλλα νοσήματα και πιστεύουμε ότι στο μέλλον η μεθοδολογία αυτή θα αποκαλύψει πολύ περισσότερες ουσίες οι οποίες θα βοηθήσουν ασθενείς». Διά στόματος της επικεφαλής της ερευνητικής ομάδας, οι επόμενοι στόχοι περιλαμβάνουν την ανάπτυξη ακόμη περισσότερων μοντέλων και άλλων μορφών καρκίνων του αίματος και πιθανώς κάποτε και συμπαγών όγκων. Μακάρι το πρωτοποριακό μοντέλο των ελλήνων ερευνητών να αποτελέσει στα χρόνια που έρχονται τον κύριο «σύμμαχο» ανθρώπων που το έχουν ανάγκη…

Τα πρόσωπα της νόσου

Η λευχαιμία (από τις ελληνικές λέξεις λευκός και αίμα) είναι ένας τύπος καρκίνου που χαρακτηρίζεται από τη μη φυσιολογική αύξηση κυττάρων του μυελού των οστών. Ενώ οι χρόνιες λευχαιμίες έχουν μια ήπια πορεία και μπορεί να μη χρήζουν καν θεραπείας, οι οξείες λευχαιμίες χαρακτηρίζονται από μια πολύ επιθετική πορεία και χρήζουν άμεσης θεραπείας. Στα παιδιά εμφανίζονται κυρίως οι οξείες λεμφοβλαστικές λευχαιμίες και οι περισσότερες περιπτώσεις αντιμετωπίζονται επιτυχώς με χημειοθεραπεία. Στους ενηλίκους εμφανίζονται κυρίως οι οξείες μυελογενείς λευχαιμίες οι οποίες κατά κανόνα αντιμετωπίζονται μόνο με αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών. Σε μεγάλες ηλικίες εμφανίζονται και προ-λευχαιμικές καταστάσεις όπως τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα.