Μηχανισμός ζωής και θανάτου

Εχετε την εντύπωση ότι μόνο εμείς οι άνθρωποι χρειάζεται να παίρνουμε σοβαρές αποφάσεις καθοριστικές για τη ζωή μας; Κάνετε λάθος! Το ίδιο κάνουν και τα κύτταρά μας, και μάλιστα οι δικές τους αποφάσεις δεν καθορίζουν μόνο τη δική τους ζωή, αλλά έχουν σοβαρότατο αντίκτυπο και στις δικές μας. Ελάτε λοιπόν για ένα λεπτό στη θέση του κυττάρου. Ποιου κυττάρου; Οποιουδήποτε κυττάρου από τα 37 τρισεκατομμύρια που απαρτίζουν τον ανθρώπινο οργανισμό! Παρακαλώ, μη φανταστείτε αυτόν τον τεράστιο κυτταρικό πληθυσμό σαν κάτι στατικό: παράλληλα με το να επιτελούν το όποιο έργο τους, τα κύτταρα ανανεώνονται συνεχώς, καθώς τα γηρασμένα πεθαίνουν και αντικαθίστανται από νεότερα. Τα δε νέα κύτταρα προκύπτουν από τη διαίρεση υγιών και δυναμικών υπαρχόντων.

Ας υποθέσουμε τώρα ότι ένα κύτταρο υπέστη μια βλάβη, έναν τραυματισμό. Και ας υποθέσουμε ακόμη ότι η εν λόγω βλάβη αφορά το γενετικό υλικό του. Τι κάνει λοιπόν ένα κύτταρο όταν βρεθεί στη δεινή αυτή θέση; Είναι προφανές ότι η κατάσταση δεν μπορεί να αφεθεί στην τύχη, αφού κάθε φορά που το κύτταρο θα διαιρείται, η βλάβη θα μεταφέρεται στα θυγατρικά του. Οπως έχουν διαπιστώσει εδώ και δεκαετίες οι βιολόγοι, τα κύτταρά μας είναι εξοπλισμένα με μηχανισμούς επιδιόρθωσης, οι οποίοι καλούνται άμεσα και παρεμβαίνουν δίνοντας τις «πρώτες βοήθειες». Οπως συμβαίνει και στην περίπτωσή μας, υπάρχουν φορές που οι πρώτες βοήθειες είναι αρκετές για να επουλωθεί το τραύμα και να επιστρέψει ο ασθενής στα καθήκοντά του.

Αλλά υπάρχουν και οι περιπτώσεις που ο ασθενής θα χρειαστεί μια περίοδο νοσηλείας. Το ίδιο ισχύει και για τα κύτταρα που μπορεί να βγουν από τη διαδικασία της κυτταρικής διαίρεσης (για να μη μεταφέρουν στην επόμενη γενιά το πρόβλημά τους) και να πάρουν λίγο ακόμη χρόνο για την επιδιόρθωση της βλάβης του DNA. Αν όλα πάνε καλά, τότε το κύτταρο ξαναμπαίνει στην αλυσίδα της κυτταρικής διαίρεσης. Αν όμως η βλάβη είναι ιδιαίτερα εκτενής, το κύτταρο παίρνει μια απόφαση που δεν έχει ανθρώπινο ισοδύναμο: θυσιάζεται το ίδιο μπαίνοντας στη διαδικασίας της απόπτωσης (του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου) προκειμένου να διατηρηθεί η καλή λειτουργία του συνόλου.

Οι κυτταρικοί μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA μελετώνται εκτενώς και για πολλές δεκαετίες από τους ερευνητές. Πολύ περισσότερο δε, καθώς αυτοί δεν υφίστανται μόνο στα υγιή κύτταρα, αλλά και στα καρκινικά, τα οποία τους ενεργοποιούν όταν το DNA τους πέφτει θύμα των χημιοθεραπευτικών φαρμάκων. Με άλλα λόγια, όταν εμείς προσπαθούμε να επιτεθούμε στα καρκινικά κύτταρα χορηγώντας χημειοθεραπεία που δημιουργεί βλάβες στο DNA, αυτά επιστρατεύουν τους ίδιους μηχανισμούς που επιστρατεύουν και τα υγιή για να τις επιδιορθώσουν.

Σήμερα, διανύουμε μια περίοδο στην ιστορία της μοριακής βιολογίας κατά την οποία τα αποτελέσματα της πρωτογενούς έρευνας επί των μηχανισμών επιδιόρθωσης έχουν ήδη μεταφραστεί ή μεταφράζονται σε φάρμακα. Ο δρ Βασίλης Σουλιώτης, διευθυντής Ερευνών του Ινστιτούτου Βιολογίας, Φαρμακευτικής Χημείας και Βιοτεχνολογίας του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών, που έχει διαγράψει μια μακρά πορεία στη μελέτη των μηχανισμών επιδιόρθωσης του DNA, μίλησε στο ΒΗΜΑScience για τα πρόσφατα ευρήματα της ερευνητικής ομάδας του και των συνεργατών της, καθώς και για τις κλινικές εφαρμογές τους.

«Το γονιδίωμα των θηλαστικών προστατεύεται από γενοτοξικές προσβολές μέσω της απόκρισης του κυττάρου στη βλάβη του γονιδιώματος (DNA damage response, DDR), ενός δικτύου ιεραρχικά δομημένων βημάτων που διεγείρεται με την ανίχνευση της βλάβης του γονιδιώματος μέσω ειδικών αισθητήρων, ενώ το επόμενο βήμα είναι η έναρξη μιας ακολουθίας διεργασιών, η οποία τελικά ενεργοποιεί μηχανισμούς προστασίας του γονιδιώματος. Στην περίπτωση που το κύτταρο δεν μπορεί να επιδιορθώσει τις βλάβες, τότε ανάλογα με τον αριθμό, το είδος και τη θέση των βλαβών που παραμένουν μη επιδιορθωμένες, είτε συνεχίζει να πολλαπλασιάζεται δημιουργώντας πιθανώς μεταλλάξεις στο γονιδίωμα των απογόνων του είτε οδηγείται σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (απόπτωση)» μας είπε ο δρ Σουλιώτης και προσέθεσε: «Η τελευταία μας εργασία, η οποία δημοσιεύθηκε στην ιατρική επιθεώρηση Blood, είναι προϊόν της συνεργασίας του εργαστηρίου μας με τη Θεραπευτική Κλινική της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, η οποία διευθύνεται από τον καθηγητή Μελέτιο-Αθανάσιο Δημόπουλο και της κλινικής ιατρού δρος Μαρίας Γκοτζαμανίδου, η οποία δραστηριοποιείται ερευνητικά στο Dana-Farber Cancer Institute της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Χάρβαρντ των ΗΠΑ. Οπως περιγράφεται στο άρθρο μας, χρησιμοποιώντας ως μοντέλο το πολλαπλούν μυέλωμα, αποκαλύψαμε τη μοριακή βάση της διαφορετικής ανταπόκρισης των ασθενών με καρκίνο στα λεγόμενα γενοτοξικά φάρμακα, δηλαδή φάρμακα που καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα με το να τους προκαλούν βλάβες στο γενετικό τους υλικό».

Η επιλογή να μελετηθεί το πολλαπλούν μυέλωμα δεν είναι τυχαία. Οπως εξήγησε μιλώντας στο ΒΗΜΑScience ο πρύτανης του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, κ. Δημόπουλος «το πολλαπλούν μυέλωμα ευθύνεται για το 10% των αιματολογικών καρκίνων. Στις περιπτώσεις που για την αντιμετώπισή του πρέπει να γίνει μεταμόσχευση μυελού των οστών, χορηγείται μελφαλάνη, ένας χημειοθεραπευτικός παράγοντας ο οποίος σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα προκαλώντας βλάβες στο DNA τους».

Περιττό να πούμε ότι ενώ θα ευχόμαστε οι κυτταρικοί μηχανισμοί επιδιόρθωσης βλαβών του DNA να λειτουργούν στο μέγιστο όταν πρόκειται για τα υγιή κύτταρά μας, η ευχή είναι ακριβώς αντίθετη για την περίπτωση των καρκινικών. Ωστόσο, οι ευχές δεν είναι αρκετές για να επιτευχθεί ένα ευτυχές κλινικό αποτέλεσμα! Λαμβάνοντας κύτταρα από 26 ασθενείς (12 γυναίκες και 14 άνδρες) που μόλις είχαν διαγνωσθεί με πολλαπλούν μυέλωμα, οι ερευνητές μπόρεσαν να αντιστοιχίσουν την ανταπόκριση των ασθενών στη μελφαλάνη με την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να επιδιορθώνουν το DNA τους. Ειδικότερα, όσο πιο ισχυρή βρέθηκε να είναι αυτή η ικανότητα, τόσο μικρότερη ήταν η πιθανότητα τα κύτταρα να ανταποκριθούν στη μελφαλάνη. Δεδομένου ότι τα παραπάνω παρατηρήθηκαν σε καρκινικά κύτταρα ασθενών που δεν είχαν υποβληθεί ακόμη σε χημειοθεραπεία, τα ευρήματα αυτά μπορούν να αξιοποιηθούν στο να προβλέπουν οι γιατροί ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν στη συγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή.

«Είναι πολύ βασικό να γνωρίζουμε αν ένας ασθενής θα ανταποκριθεί στη θεραπεία με μελφαλάνη, προτού τον υποβάλουμε σε αυτή» σημείωσε ο καθηγητής Δημόπουλος και προσέθεσε: «Η εν λόγω μελέτη αποκάλυψε τις μοριακές διαφορές στα καρκινικά κύτταρα ασθενών που ανταποκρίνονται στη χημειοθεραπεία από τα κύτταρα των ασθενών που δεν ανταποκρίνονται και θα μας επιτρέψει να παίρνουμε τις σωστές αποφάσεις για τη διαχείριση των ασθενών μας».

Οι έλληνες ερευνητές όμως δεν περιορίστηκαν μόνο σε αυτό το εύρημα, αλλά πήγαν τον πειραματισμό τους ένα βήμα πιο μακριά προσθέτοντας αναστολείς της δράσης των παραγόντων επιδιόρθωσης. Σύμφωνα με τον δρα Σουλιώτη «διαπιστώσαμε ότι η συνδυαστική χορήγηση μελφαλάνης με ειδικούς αναστολείς της επιδιόρθωσης του γονιδιώματος ενισχύει σημαντικά την αποτελεσματικότητα του χημειοθεραπευτικού παράγοντα εναντίον των καρκινικών κυττάρων, δείχνοντας ότι η προσέγγιση αυτή μπορεί να αποτελέσει μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη βελτίωση των υπαρχόντων αντικαρκινικών θεραπειών».

Με άλλα λόγια, μπορεί το καρκινικό κύτταρο να παίρνει τις δικές του αποφάσεις για να εξασφαλίσει την πορεία της ζωής του, αλλά οι ερευνητές έχουν τώρα στα χέρια τους ένα ακόμη εργαλείο που τους επιτρέπει να παίρνουν τη σωστή απόφαση για τον κάθε ασθενή και να βάζουν φρένο στα σχέδια των καρκινικών κυττάρων. Οπως χαρακτηριστικά σημείωσε ο δρ Σουλιώτης «η σημασία των ευρημάτων μας είναι διττή: αφενός συμβάλλουν στην εξατομικευμένη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενειών, με συνέπεια την αυξημένη αποτελεσματικότητα της θεραπείας και τη μείωση του κόστους της θεραπείας για τον ασθενή και το σύστημα υγείας και αφετέρου συμβάλλει στην εύρεση καινούργιων χημειοθεραπευτικών πρωτοκόλλων βασισμένων στη συνδυαστική χημειοθεραπεία».

Ελπίδα για θεραπεία του λύκου

Δεν είναι μόνο η αυξημένη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA των καρκινικών κυττάρων που έχει κλινικές συνέπειες, αφού επιτρέπει στα κύτταρα αυτά να ξεφεύγουν από τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Κλινικές συνέπειες μπορούν να υπάρξουν και στις περιπτώσεις όπου ο επιδιορθωτικός μηχανισμός του τραυματισμένου γενετικού υλικού υπολειτουργεί. Μια τέτοια περίπτωση ελαττωματικής επιδιόρθωσης του DNA φαίνεται πως εμπλέκεται στην παθογένεια του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, όπως προκύπτει από πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες δύο ελληνικών ερευνητικών ομάδων: του δρος Β. Σουλιώτη και του καθηγητή και προέδρου της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών κ. Πέτρου Σφηκάκη.

Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος είναι ένα αυτοάνοσο νόσημα. Οπως σε όλα τα νοσήματα αυτής της κατηγορίας, ο οργανισμός του ασθενούς παράγει αντισώματα εναντίον στοιχείων του ίδιου του του εαυτού. Αποτέλεσμα της επίθεσης των αυτοαντισωμάτων που παράγονται στην περίπτωση του ερυθηματώδους λύκου είναι η πρόκληση φλεγμονής σε συγκεκριμένα όργανα (αρθρώσεις, νεφρά, δέρμα κ.λπ.). Τα αυτοαντισώματα έναντι πρωτεϊνών με θεμελιώδη ρόλο στην επιδιόρθωση του DNA εντοπίζονται με αυξημένη συχνότητα στον ορό ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, ένα εύρημα που οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η βλάβη του DNA ίσως αποτελεί παράγοντα ανάπτυξης ή εξέλιξης της νόσου.

Οι δύο ερευνητικές μονάδες πραγματοποίησαν συγκριτική μελέτη κυκλοφορούντων μονοπύρηνων κυττάρων του αίματος ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο που βρίσκονται σε διαφορετικά στάδια της νόσου (δηλαδή ασθενείς σε πλήρη ύφεση και ασθενείς με νεφρίτιδα λύκου που αποτελεί τη σοβαρότερη επιπλοκή του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου). Μεταξύ άλλων, διαπίστωσαν ότι σε σχέση με φυσιολογικούς δότες οι ασθενείς έφεραν αυξημένη συσσώρευση βλαβών του DNA, αυξημένη απόπτωση και, όπως θα ήταν αναμενόμενο, ελαττώματα σε σημαντικούς μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA. Επιπροσθέτως, όπως σημείωσε μιλώντας στο BHMAScience ο κ. Σφηκάκης «τα λεμφομονοπύρηνα κύτταρα ασθενών με νεφρίτιδα λύκου παρουσίασαν τις μεγαλύτερες διαταραχές στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA, αποτέλεσμα που υποδηλώνει ότι οι αλλαγές αυτές συνδέονται με τη βαρύτητα της νόσου».

Βασισμένοι στις παραπάνω παρατηρήσεις τους, οι έλληνες ερευνητές περιέγραψαν έναν καινούργιο μηχανισμό παθογένειας του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου που θα μπορούσε στο μέλλον να βρει κλινικές εφαρμογές. Ειδικότερα, διαπιστώθηκε ότι η επίδραση του φαρμάκου βορινοστάτη (έχει πάρει έγκριση το 2006 από τη Διεύθυνση Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για τη θεραπεία Τ δερματικών λεμφωμάτων) σε απομονωμένα λεμφομονοπύρηνα κύτταρα ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο οδήγησε σε βελτίωση της επιδιορθωτικής ικανότητας του DNA και σημαντική μείωση της απόπτωσης. Για τη συνέχιση των μελετών αυτών οργανώνεται ένα καινούργιο, πλήρως εξοπλισμένο, εξειδικευμένο ερευνητικό εργαστήριο στη Μονάδα Ρευματολογίας – Ανοσολογίας της Α’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής (Α’ ΠΠΚ) της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών (Γενικό Νοσοκομείο Λαϊκό) το οποίο θα λειτουργήσει σε λίγους μήνες.