Πώς ξεκινούμε τη ζωή από μια… μίνι συσκευασία των 40-50 εκατοστών και φθάνουμε στην ενήλικη ζωή να έχουμε τριπλάσιο ή και τετραπλάσιο ύψος; Πώς γίνεται να υπάρχουν τόσο μεγάλες διαφορές στο ύψος μεταξύ ανθρώπων οι οποίες φθάνουν ή και ξεπερνούν το μισό μέτρο; Ερωτήματα σημαντικά που δεν αφορούν μόνο το «φαίνεσθαι», με την έννοια ενός κοινού φυσικού χαρακτηριστικού, αλλά έχουν πολύ βαθιές γενετικές ρίζες, τις οποίες αναζητούν οι επιστήμονες αγωνιωδώς, καθώς μόνο έτσι θα μπορέσουν να ξεκλειδώσουν και τα μυστικά τού «είναι» του DNA μας βρίσκοντας διαγνωστικές και θεραπευτικές λύσεις για σοβαρά αναπτυξιακά σύνδρομα. Τώρα μια νέα μελέτη, η μεγαλύτερη του είδους της σχετικά με το γενετικό υπόβαθρο του ύψους που περιελάμβανε περισσότερα από 700.000 άτομα, μεταξύ των οποίων και έλληνες εθελοντές, αποκάλυψε δεκάδες πολυμορφισμούς που δείχνουν να επηρεάζουν το ύψος σε μεγαλύτερο βαθμό από όποιους άλλους είχαν ανακαλυφθεί ως σήμερα. Μιλούν στο «Βήμα» οι έλληνες επικεφαλής της μελέτης από το Πανεπιστήμιο Queen Mary του Λονδίνου για τη σημασία της νέας γνώσης που αποκτήθηκε σε ό,τι αφορά όχι μόνο το τι… μετρά η μεζούρα αλλά και για το πόσο μετρά το να έχουμε μεγάλες γενετικές μελέτες ώστε να αντιμετωπίσουμε πλήθος νόσων.
Η σημερινή γενετική ιστορία μας είναι «του ύψους και του βάθους» –κυριολεκτικώς, αφού έχει να κάνει με ένα εμφανέστατο ανθρώπινο χαρακτηριστικό που δεν είναι άλλο από εκείνο που μετρά καθέτως η μεζούρα! Πρωταγωνιστές αυτής της διεθνούς, τεραστίων διαστάσεων γενετικής ιστορίας –και λέμε διεθνή καθώς περιελάμβανε πάρα πολλά κέντρα ανά τον κόσμο με επικεφαλής το Πανεπιστήμιο Queen Mary του Λονδίνου, το Ινστιτούτο Καρδιάς του Μόντρεαλ, το Ινστιτούτο Broad στη Μασαχουσέτη και το Πανεπιστήμιο του Εξετερ αλλά και τεράστια αφού αφορά τη μεγαλύτερη ως σήμερα μελέτη που έχει διεξαχθεί σχετικά με το γενετικό υπόβαθρο του ύψους με συμμετοχή περισσοτέρων από 700.000 ατόμων από τις τέσσερις γωνιές του πλανήτη –είναι μεταξύ άλλων αρκετοί έλληνες επιστήμονες καθώς και έλληνες εθελοντές. Ωστόσο οι «σταρ» της ιστορίας δεν είναι άλλοι από τα γονίδια και συγκεκριμένα από τους πολυμορφισμούς που ήρθαν στο φως και αποδείχθηκε ότι συνδέονται με το ύψος –μιλούμε όχι για έναν ούτε για δύο αλλά για 83 νέους πολυμορφισμούς που, όπως είδαν οι επιστήμονες, μπορούν να επηρεάσουν σε μεγάλο βαθμό το τι ακριβώς μετρά η μεζούρα που λέγαμε (είναι η πρώτη φορά που εντοπίζονται πολυμορφισμοί με τόση επίδραση στο ύψος καθώς μέχρι σήμερα είχαν εντοπισθεί μόνο κάποιοι κοινοί πολυμορφισμοί με πολύ μικρή όμως επιρροή). Η καινούργια αυτή γνώση δεν αφορά όμως μόνο το «φαίνεσθαι» υπό την έννοια του ότι κάποιοι άνθρωποι είναι ψηλότεροι και άλλοι κοντύτεροι αλλά, σύμφωνα με τους ερευνητές που τη διεξήγαγαν, μπορεί να δώσει εξηγήσεις και για το «είναι» του DNA μας, ρίχνοντας φως σε προβλήματα σκελετικής ανάπτυξης και οδηγώντας σε καλύτερες και πιο έγκαιρες παρεμβάσεις εναντίον τους.
Ισχυρή ελληνική συμμετοχή
Μια τόσο υψηλών προδιαγραφών μελέτη δεν θα μπορούσε παρά να δημοσιευθεί και σε ένα υψηλό επιστημονικό περιοδικό –η δημοσίευση έγινε την περασμένη Τετάρτη στην επιθεώρηση «Nature». Σε ό,τι αφορά την επιστημονική ομάδα που βρίσκεται πίσω από τη διεξαγωγή της, αυτή περιελάμβανε ισχυρή ελληνική υπογραφή: η πρώτη συγγραφέας ήταν η δρ Ειρήνη Μαρούλη, ειδικός στη στατιστική γενετική ανάλυση από το Πανεπιστήμιο Queen Mary του Λονδίνου ενώ ένας εκ των κύριων συγγραφέων της ήταν ο καθηγητής Καρδιαγγειακής Γενωμικής του Queen Mary κ. Παναγιώτης Δελούκας, στο εργαστήριο του οποίου εργάζεται η κυρία Μαρούλη. Αλλά και μεταξύ των δειγμάτων που περιελήφθησαν στη μελέτη υπήρχε ελληνική σφραγίδα μέσω δύο συνεργασιών με το Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο: η μία συνεργασία του καθηγητή Δελούκα με τον συνάδελφό του καθηγητή του Τμήματος Επιστήμης Διαιτολογίας –Διατροφής του Χαροκοπείου κ. Γιώργο Δεδούση προσέφερε δείγματα ατόμων με ή χωρίς καρδιοπάθειες κυρίως από την Αθήνα ενώ μια δεύτερη συνεργασία της καθηγήτριας Στατιστικής Γενετικής στο Ινστιτούτο Wellcome Trust Sanger της Βρετανίας κυρίας Ελευθερίας Ζεγγίνη και πάλι με τον καθηγητή Δεδούση συνεισέφερε δείγματα πληθυσμών από την Κρήτη και τα Πομακοχώρια. Συνολικά, όπως αναφέρει στο «Βήμα» ο κ. Δελούκας, από τη χώρα μας συμμετείχαν περί τους 2.000-3.000 εθελοντές.
Σε ό,τι αφορά τον σχεδιασμό της μελέτης, ο κ. Δελούκας εξηγεί ότι οι ερευνητές αναζήτησαν, σαρώνοντας το γονιδίωμα όλων των εθελοντών, τις αλλαγές του DNA που είναι πιθανό να επηρεάζουν το ύψος. «Επικεντρωθήκαμε σε 250.000 πολυμορφισμούς που επηρεάζουν τη λειτουργία πρωτεϊνών και η συχνότητά τους στον πληθυσμό είναι κάτω από 5%. Μιλούμε για έναν τεράστιο όγκο δουλειάς: 140 μελέτες συνολικά «συμμετείχαν» στη διαμόρφωση του αποτελέσματος ενώ περί τα 10 εργαστήρια προχώρησαν στη συγκέντρωση όλων των δεδομένων και στις τελικές γενετικές και βιοχημικές αναλύσεις –όλη αυτή η συνεργατική δουλειά διήρκεσε περισσότερα από δύο χρόνια».
Στο τεράστιο δείγμα περιελήφθησαν άτομα από πληθυσμιακές μελέτες σε πολλές γωνιές της Γης –τόσο από την Ευρώπη όσο και από την Αυστραλία, την Ασία και τις ΗΠΑ (Αφροαμερικανοί, ισπανόφωνοι) –καθώς και άτομα με προβλήματα υγείας όπως ο διαβήτης και οι καρδιοπάθειες. Αξίζει να αναφερθεί ότι ερευνητικά στοιχεία δείχνουν πως είναι πιθανό νόσοι όπως οι καρδιοπάθειες να σχετίζονται ως έναν βαθμό με το ύψος ενός ανθρώπου –για παράδειγμα το χαμηλότερο ύψος δείχνει να συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιοπαθειών πιθανώς εξαιτίας του προφίλ λιπιδίων στο αίμα, όλα αυτά όμως απαιτούν περαιτέρω μελέτη και δεν αποτελούσαν στόχο της συγκεκριμένης έρευνας. «Δεν περιελήφθησαν ομάδες ατόμων με συγκεκριμένα προβλήματα σκελετικής ανάπτυξης, αφού σε αυτή τη φάση το κύριο μέλημά μας ήταν να συλλεχθεί το μεγαλύτερο δυνατό δείγμα ώστε να έχουμε την πληρέστερη εικόνα σχετικά με τους πολυμορφισμούς που διέπουν την κατανομή του ύψους στον πληθυσμό. Ωστόσο τα άκρως ενδιαφέροντα ευρήματα δίνουν και κάποιες απαντήσεις για τέτοιου είδους αναπτυξιακά σύνδρομα» λέει ο καθηγητής του Queen Mary.
Πρέπει να σημειωθεί ότι μέχρι σήμερα είχαν εντοπισθεί από μελέτες εκατοντάδες γονιδιακοί πολυμορφισμοί οι οποίοι επηρεάζουν το ανθρώπινο ύψος, ωστόσο όλοι αυτοί φάνηκε ότι είναι υπεύθυνοι για διαφορές στο ύψος που δεν ξεπερνούν το 1 χιλιοστόμετρο. Στη νέα μελέτη οι ερευνητές εντόπισαν καινούργιους πολυμορφισμούς που οδηγούν σε διαφορές στο ύψος μεταξύ ανθρώπων οι οποίες αγγίζουν και τα δύο εκατοστόμετρα –δηλαδή μιλούμε για πολυμορφισμούς που έχουν περισσότερες από 10 φορές μεγαλύτερη μέση επίδραση στο ύψος σε σύγκριση με όσους είχαν ανακαλυφθεί ως σήμερα.
Σπάνιοι αλλά σημαντικοί
Οπως αναφέρει ο κ. Δελούκας «οι νέοι γονιδιακοί πολυμορφισμοί που ανακαλύψαμε είναι σπάνιοι στον πληθυσμό. Από το σύνολο των 83 που ήλθαν στο φως οι 32 εμφανίζονται με συχνότητα μικρότερη του 1% ενώ σε ό,τι αφορά τους υπόλοιπους η συχνότητα εμφάνισής τους στον πληθυσμό είναι της τάξεως του 1%-5%». Ωστόσο, κατά τον έλληνα ερευνητή, ο σπάνιος (πολυμορφισμός) δεν είναι και ασήμαντος, για την ακρίβεια φαίνεται ότι ισχύει το ακριβώς αντίθετο. «Αποδείχθηκε ότι οι σπάνιοι πολυμορφισμοί που εντοπίσαμε είχαν μεγάλη επίδραση στο ανθρώπινο ύψος αποκαλύπτοντας σημαντικές πληροφορίες για τη σκελετική ανάπτυξη του ανθρώπου. Οι γενετικές αυτές πληροφορίες θα μας βοηθήσουν να προβλέπουμε στο μέλλον τον κίνδυνο που αντιμετωπίζει ένα άτομο να αναπτύξει ορισμένες διαταραχές της ανάπτυξης. Υπάρχει επίσης ελπίδα ότι μια ημέρα θα καταφέρουμε να χρησιμοποιήσουμε τη νέα γνώση ώστε να αναπτύξουμε εξατομικευμένες προσεγγίσεις για τις αναπτυξιακές διαταραχές».
Τι ακριβώς έδειξε όμως η γονιδιακή ανάλυση; Πολλοί από τους πολυμορφισμούς που εντοπίστηκαν αφορούν γονίδια τα οποία εμπλέκονται στη βιολογία ή στην ανάπτυξη των οστών. Υπάρχουν όμως επίσης πολλά γονίδια που φωτίζουν νέα, άγνωστα βιολογικά μονοπάτια τα οποία τελικώς τροποποιούν το ύψος στους ανθρώπους. Η ερευνητική ομάδα επικεντρώθηκε μεταξύ άλλων σε δύο πολυμορφισμούς που εντοπίζονται σε ένα γονίδιο που ονομάζεται STC2. Μόνο ένας στους 1.000 ανθρώπους φέρει έναν από αυτούς τους πολυμορφισμούς, ωστόσο τα συγκεκριμένα άτομα φάνηκε ότι είναι 1-2 εκατοστά ψηλότερα σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Ο κ. Δελούκας διευκρινίζει ότι «το γονίδιο STC2 δεν είχε σχετισθεί ποτέ άμεσα με το ύψος. Γνωρίζαμε ότι επηρεάζει κάποια άλλα γονίδια τα οποία σχετίζονται με τον ινσουλινόμορφο αυξητικό παράγοντα (IGF) αλλά τώρα αποδείχθηκε ο ρόλος του στο ύψος».
Και από το ύψος στο… βάθος. Ενα άλλο ενδιαφέρον εύρημα αφορούσε το γονίδιο CRISPLD2 το οποίο δεν είχε σχετισθεί ποτέ μέχρι σήμερα με την αυξητική ορμόνη και το ύψος. «Το γονίδιο αυτό φάνηκε τώρα από την ανάλυση ότι επηρεάζει και πάλι το ύψος αλλά… προς τα κάτω, τα άτομα που το φέρουν είναι δύο εκατοστά κοντύτερα κατά μέσο όρο από τα υπόλοιπα» λέει ο έλληνας ερευνητής.
Αξιο (γενετικού) λόγου σχετικά με το ύψος αποδείχθηκε από τη μελέτη να είναι και το γονίδιο NOX4. Το συγκεκριμένο γονίδιο κωδικοποιεί για το ένζυμο NADPH οξειδάση 4, το οποίο παράγει δραστικές μορφές οξυγόνου –πρόκειται για ένα βιολογικό μονοπάτι το οποίο δεν είχε μέχρι σήμερα εμπλακεί στην ανθρώπινη ανάπτυξη. Οπως προέκυψε, ποντίκια με τον συγκεκριμένο πολυμορφισμό εμφάνιζαν μειωμένο αριθμό οστεοκλαστών, ενός κυτταρικού τύπου που είναι ζωτικής σημασίας για την «επιδιόρθωση» των οστών που έχουν υποστεί βλάβες.
Σύμφωνα με τους ερευνητές τα νέα δεδομένα που προκύπτουν από αυτή τη μελέτη παρέχουν πλέον τη δυνατότητα στους επιστήμονες να εξηγήσουν πάνω από το 25% των κληρονομικών παραγόντων που εμπλέκονται στο ύψος ενός ατόμου. Οπως σημειώνει στο «Βήμα» η δρ Μαρούλη «επιτύχαμε να αυξήσουμε το ποσοστό της γνώσης μας σχετικά με την κληρονομικότητα ενός κοινού χαρακτηριστικού όπως το ύψος. Και αυτό συνέβη χάρη στο τεράστιο δείγμα της μελέτης. Αποδείχθηκε ότι η αύξηση του δείγματος μιας μελέτης μπορεί να οδηγήσει σε νέες ανακαλύψεις. Για πρώτη φορά εντοπίστηκε ένας τόσο μεγάλος αριθμός γενετικών αλλαγών με μεγάλη επίδραση στο ανθρώπινο ύψος. Η μελέτη εκατοντάδων χιλιάδων ανθρώπων απέδειξε την αξία σπάνιων μεν αλλά, όπως αποδεικνύεται, πολύτιμων πολυμορφισμών, κάτι που δεν είχε επιτευχθεί από τις μέχρι σήμερα έρευνες διότι απλώς το δείγμα τους δεν ήταν αρκετό για να επιτρέψει στους ερευνητές να δουν τα σημαντικά αυτά σήματα. Ετσι καθίσταται πλέον σαφές ότι απαιτούνται τεράστιες γενετικές μελέτες για να αποκαλυφθούν μυστικά του DNA που έμεναν στο σκοτάδι και τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη διάγνωση αλλά και στην αντιμετώπιση ασθενειών».
Προς καλύτερη διάγνωση και θεραπείες
Ηδη η ερευνητική ομάδα εντόπισε πολυμορφισμούς σε γονίδια που εμπλέκονται σε μονογονιδιακά σύνδρομα τα οποία επηρεάζουν την ανάπτυξη του σκελετού, όπως η σκελετική δυσπλασία, η βραχυδακτυλία αλλά και το παθογενές πολύ μικρό ή πολύ μεγάλο ύψος. Την ίδια στιγμή εντοπίστηκαν γονίδια που δεν είχαν συσχετισθεί με κάποια αναπτυξιακή νόσο και τώρα φαίνεται ότι μπορεί να εμπλέκονται σε αρκετές. Σύμφωνα με τον κ. Δελούκα «τα γονίδια αυτά μπορούν λοιπόν να αποτελέσουν στόχους τόσο για καλύτερη διάγνωση όσο και για θεραπεία αναπτυξιακών συνδρόμων. Το πιθανότερο είναι ότι μελλοντικά η νέα γενετική γνώση θα οδηγήσει σε φαρμακευτικές αγωγές που θα επικεντρώνονται σε αυτούς τους γενετικούς στόχους. Ωστόσο μέχρι να συμβεί αυτό πρέπει να διασφαλίσουμε ότι τα γενετικά μονοπάτια στα οποία θα παρέμβουμε δεν επηρεάζουν άλλα συστήματα του οργανισμού. Με λίγα λόγια ανοίγουμε νέους δρόμους αλλά θα πρέπει να κάνουμε πολύ προσεκτικά βήματα στην πορεία μας προς νέες θεραπείες».
Καταλήγοντας, οφείλουμε να υποκλιθούμε για άλλη μια φορά στη δύναμη της προόδου της γενετικής ανάλυσης η οποία μας ανοίγει συνεχώς νέες πόρτες προς τη γνώση και τελικώς τη θεραπεία πλήθους προβλημάτων. Ας αναλογιστούμε βασιζόμενοι στα λόγια της κυρίας Μαρούλη ότι
«η ανάπτυξη του σώματος από 40 ως 50 εκατοστά σε ένα μωρό έως ένα τέλειο αναλογικά σώμα ενηλίκου καθώς και το πώς τελικώς κάποιοι καταλήγουν να είναι πάνω από μισό μέτρο ψηλότεροι από τους άλλους αποτελούν μια ιδιαιτέρως εντυπωσιακή αλλά όχι πλήρως κατανοητή πτυχή της βιολογίας, η οποία αποκαλύπτεται σιγά-σιγά με τέτοιες μελέτες». Και μέσα από τέτοιες αποκαλύψεις οδηγούμαστε τελικώς σε λύσεις για χιλιάδες ασθενείς που χάρη στις νέες πληροφορίες ευελπιστούν κάποια ημέρα να βγουν από τα… βάθη της νόσου τους που τους στερεί ποιότητα αλλά (πιθανώς) και ποσότητα ζωής. Και αυτό είναι μια πολύ… υψηλή υπόθεση!
Γενετικό «εργαλείο» και για άλλες νόσους Η ενδελεχής και τόσο «πλατιά» γενετική ανάλυση, όπως αυτή που παρουσιάζουμε σήμερα, μπορεί μελλοντικά να αποτελέσει ένα «εργαλείο» που θα ξεκλειδώσει τις πόρτες που κρύβουν μυστικά για πολλά άλλα χαρακτηριστικά εκτός από το ύψος, αλλά και για ανθρώπινες νόσους. Οι ερευνητές επισημαίνουν ότι χρησιμοποίησαν το ύψος ως ένα απλό φυσικό χαρακτηριστικό ώστε να κατανοήσουν πώς οι πληροφορίες που κρύβονται στο DNA μας εξηγούν τις διαφορές που έχουμε όλοι μεταξύ μας. Η κεντρική ιδέα είναι όμως ότι πως αν μπορέσουμε να κατανοήσουμε τη γενετική του ανθρώπινου ύψους, θα εφαρμόσουμε αυτή τη γνώση για την ανάπτυξη γενετικών εργαλείων που θα προβλέπουν και άλλα ανθρώπινα χαρακτηριστικά ή ακόμη και τον κίνδυνο ανάπτυξης κοινών ασθενειών. «Τέτοιου είδους μελέτες μπορούν να διεξαχθούν και σε άλλους φαινότυπους. Ενας τέτοιος είναι τα επίπεδα λιπιδίων στο αίμα και μάλιστα βρισκόμαστε στη διαδικασία διεξαγωγής μιας άλλης πολύ μεγάλης γενετικής μελέτης επί του συγκεκριμένου θέματος» μας λέει ο κ. Δελούκας, προσθέτοντας ότι και στη μελέτη των λιπιδίων υπάρχει συμμετοχή τόσο ελλήνων επιστημόνων όσο και εθελοντών από τη χώρα μας. «Δεν μπορώ να δώσω αυτή τη στιγμή περισσότερες λεπτομέρειες, ωστόσο αναμένουμε αποτελέσματα μέσα στη χρονιά». Ο έλληνας ερευνητής επισημαίνει ότι και για άλλες νόσους, όπως ο διαβήτης ή οι καρδιοπάθειες, αποδεικνύεται ότι χρειάζεται να υπάρχει ένα πολύ μεγάλο δείγμα εθελοντών που θα παρέχουν γενετικές πληροφορίες ώστε να έλθουν στο φως μυστικά του DNA που αλλιώς θα έμεναν στο σκοτάδι. Και καταλήγει υπογραμμίζοντας ότι τόσο μεγαλεπήβολα σχέδια απαιτούν πέρα και πάνω από όλα μεγάλες ομάδες με μεγάλη όρεξη για δουλειά. «Χωρίς τη διεθνή συνεργασία, ένα τέτοιο έργο θα ήταν ακατόρθωτο».
ΕΝΤΥΠΗ ΕΚΔΟΣΗ
