Αιματολογικοί καρκίνοι: Το μέλλον της θεραπείας είναι εδώ!

Η καρδιά της Αιματολογίας χτύπησε πρόσφατα στο Σαν Φρανσίσκο, όπου περισσότεροι από 20.000 ειδικοί του πεδίου συγκεντρώθηκαν για να μοιραστούν τις εξελίξεις που αφορούν σοβαρά και «δύστροπα» νοσήματα στο πλαίσιο του 56ου Ετήσιου Συνεδρίου της Αμερικανικής Αιματολογικής Εταιρείας (American Society of Hematology – ASH). Οπως χαρακτηριστικά ανέφερε η πρόεδρος του Συνεδρίου από το Πανεπιστήμιο της Μινεσότα δρ Λίντα Μπερνς, «το συνέδριο αυτό αποτελεί την «έκθεση», τη «βιτρίνα» ολόκληρου του φάσματος της αιματολογίας σε ό,τι αφορά τη μετάβαση από τη θεωρία στην πράξη». Τα «εκθέματα» σε αυτή τη… βιτρίνα ζωής ήταν πολλά και «Το Βήμα» που ταξίδεψε στο Σαν Φρανσίσκο για το Συνέδριο, το οποίο διεξήχθη από τις 6 ως τις 9 Δεκεμβρίου 2014, σάς μεταφέρει τα σημαντικότερα με την ευχή οι ελπιδοφόρες μελέτες σχετικά με τις αιματολογικές κακοήθειες να μεταφραστούν σε «κατακόκκινη» ελπίδα για εκατομμύρια άτομα. Ηδη πάντως, όπως θα διαβάσετε, το μέλλον γίνεται παρόν για αρκετούς ασθενείς. Προκειμένου όμως να γίνει για περισσότερους, οι ειδικοί κάνουν έκκληση για μείωση του αστρονομικού κόστους των νέων θεραπειών. Διότι η καινοτομία οφείλει να είναι προνόμιο των… πολλών.

Είναι ένας από τους συχνότερους αιματολογικούς καρκίνους –σύμφωνα με εκτιμήσεις «χτυπά» περί τους 400 Ελληνες κάθε χρόνο -, στον οποίο εμφανίζεται αυξημένος πολλαπλασιασμός μέσα στον μυελό των οστών κυττάρων που φυσιολογικά παράγουν τα αντισώματα και ονομάζονται πλασματοκύτταρα. Η νόσος μπορεί να προκαλέσει βλάβες στα οστά αλλά και σε πολλά άλλα όργανα, ενώ παράλληλα οι ασθενείς λόγω της παραγωγής παθολογικών, μη λειτουργικών αντισωμάτων γίνονται «έρμαια» της κάθε είδους λοίμωξης.

Στο Σαν Φρανσίσκο παρουσιάστηκαν «φρέσκες» σημαντικές εξελίξεις στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος. Οπως αναφέρει στο «Βήμα» ο καθηγητής Θεραπευτικής και πρόεδρος της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών κ. Μελέτιος-Αθανάσιος Δημόπουλος, «σύμφωνα με αποτελέσματα κλινικής μελέτης, η προσθήκη της καρφιλζομίβης, ενός φαρμάκου νεότερης γενιάς που αναστέλλει έναν εσωτερικό μηχανισμό ανακύκλωσης του καρκινικού κυττάρου του μυελώματος, σε έναν ήδη πολύ αποτελεσματικό συνδυασμό φαρμάκων (λεναλιδομίδη – δεξαμεθαζόνη), αύξησε κατά περίπου 30% τον χρόνο που η νόσος παρέμεινε σε ύφεση, ενώ σημαντικό ποσοστό ασθενών πέτυχε πλήρη εξαφάνισή της».

Ιδιαίτερα ενθαρρυντικά, κατά τον καθηγητή, ήταν και τα αποτελέσματα από τη χορήγηση της πομαλιδομίδης, ενός νεότερου ανοσοτροποποιητικού φαρμάκου το οποίο έλαβε πρόσφατα έγκριση σε Ευρώπη και ΗΠΑ, σε μεγάλο αριθμό ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα οι οποίοι είχαν εξαντλήσει ουσιαστικά τις θεραπευτικές επιλογές και είχαν νόσο που ήταν ανθεκτική σε όλα τα διαθέσιμα φάρμακα. «Αποτελέσματα κλινικής δοκιμής φάσης 3 που περιελάμβανε 599 ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα έδειξαν ότι η χορήγηση πομαλιδομίδης σε συνδυασμό με χαμηλές δόσεις δεξαμεθαζόνης προσέφερε σημαντική ύφεση της νόσου περίπου στο 35% των ασθενών, με μικρή τοξικότητα παρά το γεγονός ότι όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει πολλαπλές θεραπείες στο παρελθόν, περιλαμβανομένης και της αυτόλογης μεταμόσχευσης» λέει ο κ. Δημόπουλος.

Eντυπωσιακά αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν στο Σαν Φρανσίσκο μαρτυρούν ότι αλλάζει το τοπίο στον τρόπο θεραπείας της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, του πιο κοινού τύπου λευχαιμίας των ενηλίκων, η συχνότητα εμφάνισης της οποίας είναι της τάξεως των τριών-τεσσάρων νέων περιστατικών ανά 100.000 άτομα ετησίως. Η συγκεκριμένη μορφή λευχαιμίας χαρακτηρίζεται από υπερβολική παραγωγή Β-λεμφοκυττάρων στον μυελό των οστών, τα οποία δεν είναι πλήρως ανεπτυγμένα και επομένως δεν λειτουργούν φυσιολογικά, με αποτέλεσμα να εξασθενίζει το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών.

Για αυτόν τον συχνό εχθρό του πληθυσμού φαίνεται ότι υπάρχουν πλέον άκρως αποτελεσματικά νέα φάρμακα, σύμφωνα με ανακοινώσεις στο συνέδριο. Οπως αναφέρει στο «Βήμα» ο καθηγητής Αιματολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών στην Α’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική του νοσοκομείου «Λαϊκό» κ. Παναγιώτης Παναγιωτίδης, «τα φάρμακα αυτά έχουν πολύ καλή δράση ενάντια στα μονοκλωνικά Β-λεμφοκύτταρα της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας ενώ παράλληλα παρουσιάζουν ταχύτατα θεραπευτικά αποτελέσματα». Ο καθηγητής διευκρινίζει ότι ενώ παλαιότερα οι ειδικοί γνώριζαν πως τα θεραπευτικά αποτελέσματα εμφανίζονται ύστερα από τρεις-τέσσερις κύκλους θεραπείας, με τα νέα σκευάσματα που χρησιμοποιούνται σε κλινικές μελέτες και λαμβάνονται από το στόμα είναι δυνατόν τα καρκινικά λεμφοκύτταρα σε έναν ασθενή να καταστρέφονται εντός ωρών! «Χαρακτηριστικότερο παράδειγμα της συγκεκριμένης κατηγορίας φαρμάκων είναι το σκεύασμα ΑΒΤ-199, το οποίο είναι ένας αναστολέας της πρωτεΐνης Βcl-2 η οποία υπερεκφράζεται στη νόσο. Η πρωτεΐνη αυτή προάγει την επιβίωση των κυττάρων και η αναστολή της με το ΑΒΤ-199 που χορηγείται από του στόματος οδηγεί σε ταχύτατη εξαφάνιση των λεμφοκυττάρων της λευχαιμίας εντός ημερών ή και εντός της ίδιας ημέρας».

Ωστόσο… ουδέν καλόν αμιγές κακού. Σύμφωνα με τον καθηγητή, η ταχύτατη αυτή εξαφάνιση των καρκινικών κυττάρων οδηγεί σε κλινικά προβλήματα. Πρόκειται για το αποκαλούμενο σύνδρομο λύσεως του όγκου, το οποίο συνοδεύεται από υπερκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία και νεφρική ανεπάρκεια. «Είμαστε λοιπόν πρακτικά σε μια εποχή στην οποία η ταχύτατη καταστροφή του καρκίνου αποτελεί πλέον κλινικό πρόβλημα. Στη μελέτη του ΑΒΤ-199 αρκετοί ασθενείς εμφάνισαν το σύνδρομο και χρειάστηκε να νοσηλευθούν και να υποβληθούν σε αιμοκάθαρση».

Αλλη κατηγορία φαρμάκων με σημαντική θεραπευτική δραστικότητα στη χρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία αλλά και σε άλλα Β-λεμφώματα αποδεικνύονται οι αναστολείς του μονοπατιού του υποδοχέα των Β-λεμφοκυττάρων (B-cell Receptor – BCR), επισημαίνει ο κ. Παναγιωτίδης. «Τα σκευάσματα ibrutinib και idelalisib έχουν άριστα θεραπευτικά αποτελέσματα όταν χορηγούνται σε ασθενείς με ανθεκτική νόσο, και μάλιστα σε υποκατηγορίες ασθενών που αναμένεται να έχουν πολύ φτωχή θεραπευτική αντιμετώπιση». Τέτοια κατηγορία είναι οι ασθενείς με έλλειψη του γονιδίου p53 ή με μεταλλάξεις του (το γονίδιο αυτό ονομάζεται «φρουρός» του γονιδιώματος, καθώς όταν είναι φυσιολογικό σπεύδει να διορθώσει οποιαδήποτε βλάβη του γενετικού υλικού, κάτι που δεν πράττει όταν είναι μεταλλαγμένο). Οι συγκεκριμένοι ασθενείς έχουν εξαιρετικά φτωχή απόκριση στις θεραπείες και μόνο η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών αποτελούσε ουσιαστική θεραπευτική επιλογή για εκείνους. Αμφότερα τα σκευάσματα έχουν τόσο εντυπωσιακά κλινικά αποτελέσματα στους ασθενείς με χρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία ώστε πριν από μερικούς μήνες έλαβαν έγκριση στις ΗΠΑ (FDA) και στην Ευρώπη (ΕΜΑ) για χορήγηση σε ασθενείς με χρόνια λεμφοβλαστική λευχαιμία σε υποτροπή ή σε ασθενείς με βλάβες στο p53 που λαμβάνουν θεραπεία ακόμη και για πρώτη φορά. Παράλληλα, και τα δύο φάρμακα έχουν ήδη εγκριθεί για χορήγηση στο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα σε υποτροπή (μορφή λεμφώματος των Β-κυττάρων που είναι μία από τις σπανιότερες μορφές λεμφώματος αποτελώντας μόλις το 6% των περιπτώσεων). Ωστόσο ο κ. Παναγιωτίδης τονίζει: «Το πρόβλημα είναι ότι η αγωγή αφορά καθημερινή λήψη χαπιών διά βίου. Αντιλαμβάνεται όμως κάποιος το τεράστιο οικονομικό κόστος μιας τέτοιας εφ’ όρου ζωής θεραπείας. Ενδεικτικά η θεραπεία του λεμφώματος μανδύα στις ΗΠΑ για το ibrutinib είναι περί τις 100.000 δολάρια ανά έτος –στην Ευρώπη αναμένονται ακόμη οι τιμές ανά χώρα».

Από τις μέχρι στιγμής ανακοινώσεις προκύπτουν ενθαρρυντικά στοιχεία σχετικά με το ότι στο σύντομο μέλλον τα σκευάσματα αυτά θα εγκριθούν για χορήγηση και σε άλλα νοσήματα από Β-λεμφοκύτταρα, όπως το οζώδες λέμφωμα, το πολλαπλούν μυέλωμα κ.ά.

Είναι μία από συνηθέστερες μορφές λευχαιμίας –το 10%-15% του συνόλου περιστατικών στους ενηλίκους αφορά τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία –στην οποία διαταράσσεται η διαφοροποίηση των λευκών αιμοσφαιρίων, με αποτέλεσμα να εμφανίζεται αυξημένος αριθμός ανώριμων λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα. Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία συνήθως εμφανίζεται στη μέση ηλικία –στα 45-55 έτη κατά μέσο όρο -, ενώ περίπου το 2% των περιστατικών είναι παιδιά.

Στο συνέδριο του Σαν Φρανσίσκο τα νέα ήταν το λιγότερο «απελευθερωτικά» για κάποιους τουλάχιστον από τους ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία. Και τα νέα αυτά γεννήθηκαν μέσα από την ανακοίνωση των αποτελεσμάτων της πανευρωπαϊκής μελέτης ΕUROSKI στην οποία συμμετέχει και η Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία. Η μελέτη περιλαμβάνει 700 ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία οι οποίοι έχουν λάβει επί μακρόν θεραπεία με αναστολείς τυροσινικής κινάσης (tyrosine kinase inhibitors – TKIs) και έχουν επιτύχει πολύ καλή ανταπόκριση και μείωση των επιπέδων του ογκογονιδίου ΒCR-ABL το οποίο είναι το «ένοχο» για τη νόσο. Οπως προέκυψε από τα ευρήματά της, η μεγάλη μείωση των επιπέδων του BCR-ABL δίνει τη δυνατότητα σε κάποιους ασθενείς να διακόψουν την καθημερινή αγωγή με TKIs και να παραμένουν σε άριστη κλινική κατάσταση χωρίς επανεμφάνιση της νόσου. Ο κ. Παναγιωτίδης σημειώνει: «Σύμφωνα με τα μέχρι στιγμής αποτελέσματα, τουλάχιστον 4 στους 10 ασθενείς της μελέτης που διακόπτουν την αγωγή με ΤΚΙs συνεχίζουν να ζουν κανονική ζωή χωρίς επανεμφάνιση της νόσου. Το γεγονός αυτό εκτός από την τεράστια σημασία που έχει για τους ίδιους τους πάσχοντες οδηγεί και σε σημαντική εξοικονόμηση πόρων, αφού η μηνιαία αγωγή κοστίζει 2.000-2.500 ευρώ εφ’ όρου ζωής».

Νέα δεδομένα προέκυψαν, σύμφωνα με ανακοινώσεις στο Συνέδριο, από τη χορήγηση ανοσοθεραπείας (Nivolumab ή Pembrolizumab) που ενεργοποιεί τα Τ-λεμφοκύτταρα του ανοσοποιητικού. Σημειώνεται ότι τα anti-PD-1 αυτά μονοκλωνικά αντισώματα έχουν ήδη δώσει θεαματικά αποτελέσματα σε άλλες μορφές καρκίνου όπως το μελάνωμα και ήδη έχουν λάβει σχετική έγκριση για το προχωρημένο μελάνωμα στις ΗΠΑ. Τα συγκεκριμένα φάρμακα ουσιαστικά δρουν εμποδίζοντας την αναστολή των κυττάρων του ανοσοποιητικού από τα καρκινικά κύτταρα, εξηγεί ο κ. Δημόπουλος. Και τα δύο έδειξαν σημαντική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με λέμφωμα Hodgkin (κακόηθες νόσημα του λεμφικού συστήματος που «χτυπά» συνήθως νεότερα άτομα) που εμφάνιζαν νόσο η οποία είχε υποτροπιάσει και ήταν ανθεκτική στη συνήθη θεραπεία, ακόμη και σε μεταμόσχευση.

Συγχρόνως ένα μονοκλωνικό αντίσωμα επάνω στο οποίο είναι συνδεδεμένη μια τοξίνη (brentuximab vendotin) προσκολλάται στην επιφάνεια των κυττάρων της νόσου και καθώς τα κύτταρα του λεμφώματος το «καταπίνουν» απελευθερώνεται στο εσωτερικό τους η τοξίνη και τα σκοτώνει. Το brentuximab vendotin έχει δείξει δραστικότητα σε ασθενείς με ανθεκτική νόσο Ηodgkin, ενώ τα δεδομένα που παρουσιάστηκαν δείχνουν ότι η χορήγησή του έπειτα από αυτόλογη μεταμόσχευση μπορεί να αυξήσει σημαντικά την επιβίωση των ασθενών που εμφάνισαν υποτροπή.

Κατά τη διάρκεια του Συνεδρίου ανακοινώθηκε ότι η αρμόδια υπηρεσία για τα φάρμακα των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε την κλινική χρήση του Βlinatumomab, ενός μονοκλωνικού αντισώματος διπλής αναγνώρισης (bispecific) που συνδέει τα Τ-λεμφοκύτταρα με τους Β-λεμφοβλάστες, σε ασθενείς με οξεία Β λεμφοβλαστική λευχαιμία που ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία και στην αλλογενή μεταμόσχευση. Η οξεία Β λεμφοβλαστική λευχαιμία είναι ένας υπότυπος οξείας λευχαιμίας –οι οξείες λευχαιμίες αποτελούν περίπου το 30% όλων των παιδικών καρκίνων και η συχνότητά τους είναι της τάξεως των περίπου πέντε νέων περιστατικών για κάθε 100.000 παιδιά ηλικίας κάτω των 15 ετών. Ο κ. Παναγιωτίδης διευκρινίζει: «Η συγκεκριμένη τεχνολογία κατασκευής μονοκλωνικών αντισωμάτων που μπορεί να αναγνωρίζει το αντιγόνο CD3 το οποίο υπάρχει στα Τ- λεμφοκύτταρα και ταυτόχρονα να τα συνδέει με ένα νεοπλασματικό κύτταρο που εκφράζει ένα αντιγόνο όπως το CD19, το οποίο διαθέτουν τα κύτταρα της οξείας Β λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, οδήγησε σε θεαματικά αποτελέσματα. Το γεγονός αυτό ώθησε και στην έγκριση με ταχείες διαδικασίες του φαρμάκου». Να σημειωθεί ότι και ελληνικά κέντρα συμμετέχουν σε κλινικές μελέτες με το συγκεκριμένο φάρμακο.

Σύμφωνα με τους ειδήμονες, μένει ανοιχτή η διερεύνηση χορήγησης συνδυασμών των νέων υποσχόμενων φαρμάκων που παρουσιάστηκαν στο Συνέδριο για την επίτευξη των καλύτερων δυνατών αποτελεσμάτων. Ακόμη όμως και αν θεραπευτικά επιτευχθεί το άριστο, το ζήτημα είναι πόσοι ασθενείς θα μπορέσουν να βιώσουν αυτή την… αριστεία, αφού το κόστος τόσο της μονοθεραπείας με τα νέα φάρμακα όσο και των συνδυασμών είναι δυσθεώρητο. «Είναι άγνωστο αν οποιοδήποτε σύστημα υγείας μπορεί να το αντέξει» καταλήγει ο κ. Παναγιωτίδης και αφήνουμε αυτό ως τελευταίο σχόλιο.