Κατάδυση στη γενετική «άβυσσο» του καρκίνου

Διπλή βουτιά στα γενετικά άδυτα του καρκίνου πραγματοποίησαν «γαλανόλευκες» ερευνητικές ομάδες τις τελευταίες ημέρες και «Το Βήμα» δεν μπορούσε παρά να δει τι… ψάρια έπιασαν με την ελπίδα ότι η «καλή ψαριά» θα σημάνει στο μέλλον ένα πλούσιο θεραπευτικό «μενού» ενάντια στη νόσο. Τα διαφωτιστικά νέα έρχονται από την Ελβετία και τη Βρετανία όπου έλληνες ερευνητές με δύο ξεχωριστές μελέτες τους σε έγκριτες επιστημονικές επιθεωρήσεις έφεραν στο φως μυστικά του καρκίνου που κρύβονται βαθιά μέσα στο DNA μας.

Ειδικοί του Πανεπιστημίου της Γενεύης μαζί με συναδέλφους τους από τη Δανία και με επικεφαλής τον καθηγητή Γενετικής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Γενεύης κ. Μανώλη Δερμιτζάκη αποκωδικοποίησαν για πρώτη φορά τον ρόλο του αποκαλούμενου «άχρηστου» (αλλά όπως αποδεικνύεται άκρως χρήσιμου) DNA στον καρκίνο ανοίγοντας ένα μεγάλο «παράθυρο» για τους ειδικούς προς την πλήρη γενετική εικόνα της νόσου. Παράλληλα ερευνητές των Πανεπιστημίων της Οξφόρδης, του Πλίμουθ και της Γλασκώβης με επικεφαλής τον αναπληρωτή καθηγητή του Τμήματος Ζωολογίας του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης κ. Αρη Κατζουράκη (με τη σημαντική συμμετοχή και ενός δεύτερου Ελληνα, του κλινικού υπότροφου του Ιατρικού Συμβουλίου Ερευνας της Βρετανίας – MRC – στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, κ. Γκίκα Μαγιορκίνη) «απαθανάτισαν» το εξελικτικό αποτύπωμα του καρκίνου, όπως αυτό έχει «γραφτεί» στο DNA των θηλαστικών μέσω των ενδογενών ρετροϊών που όλοι «κουβαλούμε».

Η μελέτη αυτή φαίνεται να δίνει εξήγηση σε ένα σημαντικό παράδοξο και εκτιμάται ότι θα χαρίσει στο μέλλον άκρως… ορθόδοξους τρόπους καλύτερης διαχείρισης τόσο των λοιμώξεων που οφείλονται σε ρετροϊούς όσο και των ιογενών και πιθανώς ακόμη και των μη ιογενών καρκίνων. Και μπορεί τη στιγμή που διαβάζετε αυτό το άρθρο να βρίσκεστε πριν ή μετά τις χαλαρωτικές βουτιές σας, αλλά είναι σημαντικό να γίνονται και τέτοιες… κοπιαστικές ερευνητικές «βουτιές» ώστε να έχουν τη δυνατότητα όλο και περισσότεροι άνθρωποι να «διακοπεύουν» με υγεία.

Ο χρήσιμος ρόλος του «άχρηστου» DNA στην καρκινογένεση

Κωδικός: αποκωδικοποίηση του DNA που δεν κωδικοποιεί (για πρωτεΐνες). Θα μπορούσε να είναι γλωσσοδέτης, ωστόσο στην πραγματικότητα αποτελεί τη λύση ενός μεγάλου γρίφου για τους επιστήμονες σε ό,τι αφορά τον ρόλο του αποκαλούμενου «άχρηστου» DNA στον καρκίνο. Ο επικεφαλής της σχετικής μελέτης που δημοσιεύθηκε την περασμένη εβδομάδα στην επιθεώρηση «Nature» κ. Δερμιτζάκης μάς εξηγεί τον γρίφο αλλά και τη λύση του. «Ο καρκίνος αποτελεί ένα «προϊόν» του συνδυασμού γενετικών μεταλλάξεων. Ο καθένας μας κληρονομεί από τους γονείς του ισχυρή ή αδύναμη προδιάθεση για ορισμένες μορφές καρκίνου ενώ επιπρόσθετα όλοι μας συσσωρεύουμε νέες μεταλλάξεις στα κύτταρά μας κατά τη διάρκεια της ζωής μας λόγω ενδογενών ή εξωγενών παραγόντων. Παρότι η γενετική ρίζα του καρκίνου μελετάται επί μακρόν, οι επιστήμονες δεν είχαν καταφέρει να αποτιμήσουν τον ρόλο των περιοχών του γονιδιώματος που δεν κωδικοποιούν για πρωτεΐνες σε ό,τι αφορά την εμφάνιση του καρκίνου». Και ήταν πολύ σημαντικό να αποτιμηθεί αυτός ο ρόλος αν αναλογιστούμε ότι οι συγκεκριμένες περιοχές αφορούν το 98% του γονιδιώματός μας! Μέχρι πρόσφατα τις θεωρούσαμε… σκουπίδια για τον κάλαθο των αχρήστων, όπως όμως έχουν δείξει επανειλημμένως τελευταία ερευνητικά στοιχεία δεν είναι σε καμία περίπτωση άχρηστες, ούτε ανενεργές, όπως πιστευόταν: αντιθέτως ρυθμίζουν τη γονιδιακή έκφραση, γεγονός που μαρτυρεί ότι παίζουν (μεταξύ άλλων) σημαίνοντα ρόλο στην εμφάνιση του καρκίνου.

Τώρα για πρώτη φορά οι ερευνητές από το Τμήμα Γενετικής Ιατρικής και Ανάπτυξης του Πανεπιστημίου της Γενεύης σε συνεργασία με συναδέλφους τους από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Ωρχους στη Δανία επέτυχαν να εξερευνήσουν και να αποκωδικοποιήσουν αυτό το ανεξερεύνητο μέχρι σήμερα (τεράστιο) κομμάτι του γονιδιώματός μας μέσω της ανάλυσης ιστών που προέρχονταν από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου και του ορθού –μια από τις πιο κοινές και θανατηφόρες μορφές καρκίνου, η οποία διαγιγνώσκεται σε ένα εκατομμύριο άτομα ετησίως σε παγκόσμιο επίπεδο, εκ των οποίων τα μισά χάνουν τη ζωή τους εξαιτίας της.

O καθηγητής Γενετικής του Πανεπιστημίου της Γενεύης κ. Μανώλης Δερμιτζάκης

Οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν τεχνολογία αλληλούχησης του γονιδιώματος και ανέλυσαν τόσο το DNA όσο και το RNA υγιών ιστών αλλά και καρκινικών ιστών που ανήκαν σε 103 ασθενείς αναζητώντας ρυθμιστικούς δείκτες στο αχανές, μη κωδικοποιό τμήμα του γονιδιώματος, οι οποίοι επηρεάζουν την έκφραση γονιδίων οδηγώντας τελικώς στην ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Σύμφωνα με τον κ. Δερμιτζάκη «η προσέγγιση αυτή είναι εντελώς καινούργια. Πρόκειται για την πρώτη μελέτη τέτοιας κλίμακας που αναλύει τις μη κωδικές περιοχές του γονιδιώματος ασθενών με καρκίνο».

Τι προέκυψε από την πρωτοποριακή ανάλυση; Η ερευνητική ομάδα εντόπισε δύο είδη μη κωδικών μεταλλάξεων που έχουν επίδραση στην ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Συγκεκριμένα, ανακάλυψε από τη μια πλευρά κληρονομικές ρυθμιστικές γονιδιακές παραλλαγές οι οποίες δεν είναι ενεργές στους υγιείς ιστούς αλλά ενεργοποιούνται στους καρκινικούς και φαίνεται να συμβάλλουν στην εξέλιξη του καρκίνου. Οπως διευκρινίζει ο έλληνας καθηγητής «το γεγονός αυτό δείχνει πως τα γονίδια που κληρονομούμε επιδρούν όχι μόνο στην προδιάθεσή μας για εμφάνιση καρκίνου αλλά επηρεάζουν και την εξέλιξή του αφού αυτός εμφανιστεί». Οι επιστήμονες εντόπισαν επίσης επίδραση σωματικών μεταλλάξεων (πρόκειται για τις μεταλλάξεις που δεν κληρονομούνται αλλά συσσωρεύονται στα κύτταρά μας κατά τη διάρκεια της ζωής μας) σε ό,τι αφορούσε τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης η οποία αφορά τόσο τη γέννηση όσο και την εξέλιξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Μάλιστα, οι δείκτες που αφορούσαν τις μη πρωτεϊνικές μεταλλάξεις ρύθμιζαν τη λειτουργία 71 γονιδίων που φάνηκε να συνδέονται με τον καρκίνο του παχέος εντέρου –με απλά λόγια αυτό σημαίνει ότι υπάρχουν πλέον 71 νέοι πιθανοί στόχοι για θεραπείες της νόσου.

«Τα στοιχεία εκείνα που είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη και την εξέλιξη καρκίνων και τα οποία βρίσκονται στις μη κωδικές περιοχές του γονιδιώματος αποδεικνύεται περίτρανα ότι είναι εξίσου σημαντικά με εκείνα που βρίσκονται στις περιοχές του γονιδιώματος που κωδικοποιούν για πρωτεΐνες» επισημαίνει ο κ. Δερμιτζάκης και συμπληρώνει: «Ως τώρα όλο το πεδίο γονιδιωματικής του καρκίνου στηριζόταν στη μελέτη του 2% του γονιδιώματος. Η ανάλυση πλέον των μη κωδικών περιοχών του DNA δίνει μια ολοκληρωμένη εικόνα για τη νόσο και ελπίζουμε ότι θα ανοίξει νέους δρόμους για την αντιμετώπισή της. Οι ογκολόγοι και οι γενετιστές του μέλλοντος θα λαμβάνουν υπόψη όχι μόνο τις πρωτεϊνικές αλληλουχίες αλλά και τις μεταλλάξεις σε ρυθμιστικές λειτουργικές περιοχές εκτός των πρωτεϊνικών αλληλουχιών του γονιδιώματος».

Μπορεί η συγκεκριμένη μελέτη να επικεντρώθηκε στον καρκίνο του παχέος εντέρου, ωστόσο, κατά τον καθηγητή, η μεθοδολογία που αναπτύχθηκε για πρώτη φορά από την ομάδα του προσφέρει μια «πυξίδα» για ανάλυση ουσιαστικώς όλων των μορφών της νόσου. «Βρισκόμαστε ήδη σε συζητήσεις με άλλες ομάδες για ανάλυση του μελανώματος –της πιο επιθετικής μορφής καρκίνου του δέρματος, αλλά και του καρκίνου του μαστού και πιθανώς και του γλοιοβλαστώματος, μιας άκρως επιθετικής μορφής καρκίνου του εγκεφάλου. Συγχρόνως αναμένεται να αυξήσουμε τη δεξαμενή δειγμάτων καρκίνου του εντέρου προκειμένου να ανακαλύψουμε ποια από τα δεκάδες γονίδια που υφίστανται ρύθμιση από μη κωδικές περιοχές θα αποτελέσουν καλύτερους φαρμακευτικούς στόχους». Τα βήματα που έχουν να γίνουν είναι λοιπόν πολλά, ωστόσο η αρχή (και δη η τόσο καλή) είναι το ήμισυ του παντός –και ελπίζουμε το παν να είναι κάποτε η πιο ολοκληρωμένη αντιμετώπιση του καρκίνου με βάση το ολοκληρωμένο πια «προφίλ» του που μας προσφέρουν τέτοιες μελέτες.

Αναζητώντας το «ιικό» αποτύπωμα της νόσου

Ο αναπλη­ρωτής καθηγητής Ζωολογίας στο Πανεπι­στήμιο της Οξφόρδης κ. Αρης Κατζουράκης

Βαθιά εντός μας, στις γενετικές «αποσκευές» μας, εις άγραν ιικών αποτυπωμάτων που εμμέσως πλην σαφώς σχετίζονται με τον καρκίνο, καταδύθηκαν ερευνητές βρετανικών πανεπιστημίων με επικεφαλής τον αναπληρωτή καθηγητή Ζωολογίας του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης κ. Κατζουράκη. Τι ακριβώς αφορούσε αυτή η «κατάδυση», τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν στις 17 Ιουλίου στην ανοιχτή επιστημονική επιθεώρηση «PLoS Pathogens»; Την αποτίμηση του αριθμού ενδογενών ρετροϊών (endogenous retroviruses, ERVs) που κρύβονται μέσα στο DNA 38 διαφορετικών ειδών θηλαστικών – από νυχτερίδες και ποντίκια ως δελφίνια, ελέφαντες, πιθήκους και ανθρώπους.

Γιατί να αναζητήσει κάποιος στο DNA αυτούς τους ιούς με τον περίεργο τίτλο, θα αναρωτηθείτε (και δικαίως). Η απάντηση είναι όμως ότι δικαίως γίνεται η αναζήτησή τους καθώς οι συγκεκριμένοι ιοί που είναι τα ιικά απομεινάρια των αρχαίων «μαχών» ανάμεσα στα γονίδιά μας και τις λοιμώξεις και οι οποίοι στο πλαίσιο της εξέλιξης ενσωματώνονται στο γονιδίωμα, αποτελούν το 5%-10% του DNA μας – συγκριτικά το DNA που κωδικοποιεί για πρωτεΐνες αποτελεί περίπου το 2% του γονιδιώματός μας. Οπως χαρακτηριστικά λέει ο κ. Κατζουράκης στο «Βήμα» «μεγαλύτερο κομμάτι του DNA μας είναι φτιαγμένο από αρχαίους ρετροϊούς παρά από τα γονίδιά μας».

Πώς οι ενδογενείς ρετροϊοί οδηγούν σε καρκίνο
Με δεδομένο μάλιστα ότι οι ιοί αυτοί μπορεί να αντιγραφούν σε άλλες περιοχές του γονιδιώματος εκτιμάται ότι συμβάλλουν στον κίνδυνο εμφάνισης μεταλλάξεων οι οποίες οδηγούν σε καρκίνο. Ο καθηγητής εξηγεί το πώς αυτή η ιική «κληρονομιά» μας είναι δυνατόν να μετατραπεί σε καρκινική: «Οι ενδογενείς ρετροϊοί μπορούν να “πηδήξουν” από μια περιοχή του γονιδιώματος σε άλλη κατά τη διάρκεια της αντιγραφής των γονιδίων. Για παράδειγμα, μπορούν να βρεθούν μέσα στον γενετικό μηχανισμό που είναι υπεύθυνος για την καταστολή των όγκων καταστρέφοντάς τον και αυξάνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης καρκινικών μεταλλάξεων».

Σύμφωνα με τον κ. Κατζουράκη, αυτού του είδους οι ιοί έχουν συνδεθεί με την εμφάνιση καρκίνου στα ζώα, σε ό,τι όμως αφορά τον άνθρωπο δεν έχει αποδειχθεί αιτιώδης σχέση, αν και αυτή είναι πολύ πιθανή. «Τη σύνδεση των ενδογενών ρετροϊών με τον καρκίνο στον άνθρωπο αναμένεται μάλιστα να διερευνήσει στο μέλλον η ομάδα μας» αναφέρει στο Βήμα ο κ. Γκίκας Μαγιορκίνης ο οποίος συνέβαλε στη βιοπληροφορική ανάλυση στο πλαίσιο της μελέτης.

Ο κ. Κατζουράκης συνεχίζει περιγράφοντας το σκεπτικό της ερευνητικής αυτής δουλειάς:

«Μετά την αποκωδικοποίηση των γονιδιωμάτων θηλαστικών φάνηκε ότι διαφορετικά είδη θηλαστικών είχαν και διαφορετικούς αριθμούς ενδογενών ρετροϊών στο DNA τους, οι περισσότεροι εκ των οποίων ήταν ανενεργοί. Αναρωτηθήκαμε γιατί συμβαίνει αυτό και βαλθήκαμε να μετρήσουμε αυτούς τους ιούς στα διάφορα γονιδιώματα καθώς το πόσους ιούς αντέχει να κουβαλά το κάθε γονιδίωμα δείχνει πιθανότατα και την ανθεκτικότητα του κάθε θηλαστικού απέναντι στον καρκίνο».

Οι ερευνητές επικεντρώθηκαν σε 38 είδη θηλαστικών, των οποίων τα γονιδιώματα είχαν αποκωδικοποιηθεί τα τελευταία χρόνια από διεθνείς ομάδες, και ανακάλυψαν ότι όσο το μέγεθος των ζώων μεγάλωνε τόσο λιγότεροι ενδογενείς ρετροϊοί υπήρχαν στο γονιδίωμα. «Συνολικά εντοπίσαμε 27.711 ενδογενείς ρετροϊούς στα γονιδιώματα των 38 ειδών. Ομως τα πιο μεγάλα ζώα είχαν λιγότερους τέτοιους πιθανώς καρκινογόνους ιούς στο γονιδίωμά τους σε σύγκριση με τα μικρότερα. Για παράδειγμα, τα ποντίκια είχαν σχεδόν δέκα φορές περισσότερους ΕRVs στο DNA τους σε σύγκριση με τον άνθρωπο» αναφέρει ο έλληνας καθηγητής της Οξφόρδης. Για την ακρίβεια, τα ποντίκια (με μέσο βάρος τα 19 γραμμάρια) είχαν 3.331 ERVs στο γονιδίωμά τους, οι άνθρωποι (μέσο βάρος τα 59 κιλά) 348 ERVs ενώ τα δελφίνια (μέσο βάρος 281 κιλά) μόλις 55 ERVs.

Τα ευρήματα αυτά ήταν αναπάντεχα καθώς σύμφωνα με την κρατούσα θεωρία θα έπρεπε να συμβαίνει το αντίθετο. «Με δεδομένο ότι τα μεγαλύτερα ζώα έχουν περισσότερα κύτταρα και καθώς οι ενδογενείς ρετροϊοί υπάρχουν σε κάθε κύτταρο των ζώων, θα περίμενε κάποιος ότι όσο μεγαλύτερο το μέγεθος του ζώου τόσο περισσότερους ERVs θα έφερε στο γονιδίωμά του. Αποδείχθηκε όμως ότι δεν είναι έτσι τα πράγματα, γεγονός που μαρτυρεί ότι τα μεγαλύτερα ζώα έχουν βρει κάποιους μηχανισμούς ώστε να απαλλάσσονται από τους ERVs και να μειώνουν έτσι τον κίνδυνο καρκίνου» λέει ο κ. Κατζουράκης. Συμπληρώνει ότι «είναι η πρώτη φορά που αποδεικνύεται πως ο μεγάλος αριθμός ERVs στο γονιδίωμα είναι επιβλαβής για τον οργανισμό – διαφορετικά τα μεγαλύτερα ζώα δεν θα είχαν αναπτύξει μηχανισμούς περιορισμού του αριθμού των ιών. Εκτιμούμε ότι αυτό συνδέεται με τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκινικών μεταλλάξεων εξαιτίας των ενδογενών ρετροϊών. Ετσι όταν κοιτάζουμε το μοτίβο διασποράς των ERVs στα θηλαστικά είναι σαν να βλέπουμε το “αποτύπωμα” που άφησε ο καρκίνος στην εξέλιξη».

Προς αντι-ιικά και αντικαρκινικά φάρμακα
Το résumé αυτής της μελέτης σε ό,τι αφορά όλους εμάς τους κοινούς θνητούς είναι πως τα μεγαλύτερα ζώα όπως εμείς προφανώς διαθέτουν πιο αποτελεσματικά αντιιικά γονίδια σε σύγκριση με τα μικρότερα. Αν μελλοντικά αυτά εντοπιστούν, κάτι με το οποίο καταπιάνεται η ερευνητική ομάδα, όπως μας πληροφορεί ο κ. Κατζουράκης, τότε μελλοντικά θα μπορούμε να αναπτύξουμε αποτελεσματικότερες αντι-ιικές θεραπείες. «Τα ευρήματα μπορεί όμως να βρουν εφαρμογή και στο πεδίο του καρκίνου. Σε περίπτωση που ανακαλύψουμε τους ακριβείς μηχανισμούς που χρησιμοποιούν τα μεγάλα θηλαστικά για να “ξεφορτωθούν” τους επιβαρυντικούς ενδογενείς ρετροϊούς που συνδέονται με καρκίνο, τότε ίσως κάποια στιγμή τους μιμηθούμε για να δημιουργήσουμε αντικαρκινικές θεραπείες ενάντια σε ιογενείς αλλά ενδεχομένως και μη ιογενείς καρκίνους».

Να σημειωθεί ότι η νέα γνώση που προκύπτει από τη μελέτη έρχεται να ενισχύσει το αποκαλούμενο «παράδοξο του Πέτο» – πρόκειται για μια παρατήρηση που είχε κάνει ο επιδημιολόγος σερ Ρίτσαρντ Πέτο πριν από αρκετές δεκαετίες και η οποία ανέφερε πως παρότι το λογικό θα ήταν ο καρκίνος να «χτυπά» περισσότερο τα μεγαλύτερα ζώα εξαιτίας των περισσότερων κυττάρων που διαθέτουν, η συχνότητα εμφάνισής του δεν φαίνεται να ακολουθεί αυτή τη λογική.

Ο κλινικός υπότροφος του MRC στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης κ. Γκίκας Μαγιορκίνης

Οπως διευκρινίζει ο κ. Μαγιορκίνης «στους ανθρώπους έχει όντως αποδειχθεί ότι οι ψηλότεροι εμφανίζουν πιο συχνά κάποιες μορφές καρκίνου σε σύγκριση με τους κοντύτερους λόγω του μεγαλύτερου αριθμού κυττάρων που διαθέτουν. Μεταξύ ειδών όμως κάτι τέτοιο δεν φαίνεται να ισχύει. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου σε έναν άνθρωπο 70 ετών είναι αντίστοιχος με εκείνον που διατρέχει ένα ποντίκι ηλικίας 2 ετών – ηλικίας δηλαδή αντίστοιχης με τα 70 ανθρώπινα έτη».

Φαίνεται τελικώς ότι αυτό σχετίζεται με τη «δικλίδα ασφαλείας» που διαθέτουν τα μεγαλύτερα θηλαστικά και η οποία αφορά την απαλλαγή τους από τους πολλούς επιβλαβείς ενδογενείς ρετροϊούς. Η μελλοντική ερευνητική δουλειά της ομάδας, η οποία θα αφορά μεταξύ άλλων συγκριτική ανάλυση των γονιδιωμάτων των διαφορετικών ειδών ώστε να «συλληφθούν» οι σωτήριοι ενδογενείς μηχανισμοί που διώχνουν τους επιβλαβείς ενδογενείς ρετροϊούς, ελπίζεται ότι θα οδηγήσει σε… ενδογενή χαρά πολλούς ασθενείς και σε… εξωγενή ευτυχία τους επιστήμονες που αναζητούν θεραπείες για να τους ανακουφίσουν.