Ο «μαέστρος» των ορμονών μας

Εναν μικροσκοπικό «μαέστρο» ο οποίος ενορχηστρώνει 50 διαφορετικά «όργανα» εντός του οργανισμού και μέσω αυτών… χορογραφεί ένα ολόκληρο (ορμονικό) μπαλέτο έβαλαν στο μικροσκόπιο ερευνητές στη Δανία με επικεφαλής έναν έλληνα επιστήμονα, αποκαλύπτοντας με πρωτοποριακό τρόπο το πώς δομείται η… ορχήστρα που είναι ζωτικής σημασίας για την υγεία του ανθρώπινου σώματος. Ας αποκρυπτογραφήσουμε όμως αυτή την τόσο καλλιτεχνική εισαγωγή που έχει πολύ ισχυρή επιστημονική βάση.

Ο επίκουρος καθηγητής του Πανεπιστημίου της Κοπεγχάγης κ. Νίκος Χατζάκης

Ο «μαέστρος» που… ξεσκόνισε η ομάδα των ειδικών από το Τμήμα Χημείας, το Κέντρο Συνθετικής Βιολογίας και το Κέντρο Νανοεπιστημών του Πανεπιστημίου της Κοπεγχάγης με επικεφαλής τον επίκουρο καθηγητή του Τμήματος Νανοτεχνολογίας κ. Νίκο Χατζάκη είναι ένα ένζυμο που ονομάζεται POR (Cytochrome P450 oxidoreductase) και η «μπάντα» του είναι ούτε ένα ούτε δύο αλλά 50 άλλα ένζυμα (ονομάζονται P450), τα οποία με τη σειρά τους ελέγχουν την παραγωγή άκρως σημαντικών ορμονών, όπως η χοληστερόλη και τα στεροειδή στο σώμα μας. Οσο για τη μέθοδο που επέτρεψε στους ερευνητές να ανοίξουν για πρώτη φορά το «μαύρο κουτί» της άκρως πολύπλοκης ρύθμισης των ορμονών που συνδέονται με βασικές λειτουργίες του οργανισμού, ήταν το «τέκνο» του… γάμου διαφορετικών επιστημονικών πεδίων –και συγκεκριμένα της βιοτεχνολογίας, της μοριακής βιολογίας και της χημείας.

Και το αποτέλεσμα αυτού του παντρέματος ήταν η «εξατομικευμένη» ανάλυση: για την ακρίβεια, οι ειδικοί πέτυχαν να κοιτάξουν καλά τα ένζυμα που εμπλέκονται στον μηχανισμό της παραγωγής των ορμονών ένα-ένα και έτσι να μάθουν τον ακριβή ρόλο τους. Μπορεί όλα αυτά να μοιάζουν σε όλους εμάς ψιλά γράμματα, όμως κάποια ημέρα ο αντίκτυπός τους αναμένεται να έχει μεγάλο ειδικό βάρος για τον πληθυσμό: βελτιωμένες θεραπείες για πλήθος ορμονικών διαταραχών –από τις αλλεργίες και τον νανισμό ως τις καρδιοπάθειες. Αφεθείτε λοιπόν στη… μουσική της έρευνας που υπόσχεται κάποια ημέρα να χτυπήσουν χαρμόσυνες καμπάνες για την υγεία όλων.

Η μοριακή δομή του POR – στην απεικόνιση φαίνεται και το αντιδρών μόριο που χρησιμοποίησαν οι ειδικοί (γκρι χρώμα), το οποίο μετατρέπεται σε φωσφορίζον μόριο (κόκκινο χρώμα) από το POR. Φωτογραφία: Τμήμα Νανοτεχνολογίας και Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Κοπεγχάγης

Το ένζυμο ΡΟR βρέθηκε στο στόχαστρο των επιστημόνων για πρώτη φορά πριν από δέκα χρόνια. Διεθνής ομάδα ερευνητών με επικεφαλής ειδικούς από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο ανέφερε τότε με δημοσίευσή της στην έγκριτη επιθεώρηση «Nature Genetics» ότι το ΡΟR συνδέεται με τη σκελετική δυσπλασία. Συγκεκριμένα, όπως εξηγεί ο κ. Χατζάκης μιλώντας στο «Βήμα», «φάνηκε ότι ασθενείς με σύνδρομο Anltey-Bixler, μια σπάνια και άκρως σοβαρή συγγενή διαταραχή που χαρακτηρίζεται από δυσπλασία του σκελετού, εμφάνιζαν μεταλλάξεις του POR οι οποίες είχαν επίδραση σε διαφορετικά Ρ450 που ρύθμιζαν την παραγωγή στεροειδών ορμονών του οργανισμού. Ετσι το ένζυμο έγινε το επίκεντρο έντονου ερευνητικού ενδιαφέροντος, αφού φάνηκε να αποτελεί «διακόπτη» σημαντικών άλλων ενζυμικών και ορμονικών διεργασιών».

Μέσα σε αυτό το άκρως… βιολογικό πλάνο μπαίνει σε αυτό το σημείο η Χημεία (και μάλιστα με γαλανόλευκα χρώματα). Ο έλληνας επιστήμονας σημειώνει ότι «το θαυμαστό ορμονικό σύστημα με το οποίο συνδέεται το ΡΟR ήταν επί μακρόν άκρως δύσκολο στη μελέτη του –και αυτό διότι οι ειδικοί δεν είχαν καταφέρει να το μελετήσουν «πλάνο-πλάνο», να διερευνήσουν δηλαδή τον ξεχωριστό ρόλο του κάθε μορίου σε αυτό. Οι γνώσεις μου και η «προϋπηρεσία» μου στα… χημικά θρανία βοήθησαν ώστε να καταφέρουμε να «συλλάβουμε» τους κρίκους της αλυσίδας του συγκεκριμένου μηχανισμού». Μετά το πτυχίο και το διδακτορικό στο Τμήμα Χημείας στην Κρήτη ο κ. Χατζάκης ασχολήθηκε ερευνητικά με την αποτύπωση μορίων μέσω μικροσκοπίου σε επίπεδο νανομέτρου. Και όταν βρέθηκε στην Κοπεγχάγη συνεργάστηκε με τους μοριακούς βιολόγους του Πανεπιστημίου που μελετούσαν το ένζυμο ΡΟR στα φυτά (το… πανταχού παρόν POR παίζει ρόλο-«κλειδί» και στο φυτικό βασίλειο).

Ιδού ποια ήταν η μεγάλη πρόκληση για τους ειδικούς, την οποία μάς παρουσιάζει ο έλληνας ερευνητής με μια εύγλωττη παρομοίωση: «Φανταστείτε ότι βρίσκεστε στο γραφείο με τους συναδέλφους σας και ο προϊστάμενος επιθυμεί να γνωρίζει την αποδοτικότητα του Τμήματος. Κοιτάζει τη συνολική παραγωγή, τη συνολική αποδοτικότητα και βγάζει τα συμπεράσματά του. Ομως αυτός είναι ένας μέσος όρος, δεν δείχνει πόσες και ποιες ώρες εργάστηκε ο καθένας, ούτε ποιος εργαζόμενος ήταν παραγωγικότερος από τον άλλον. Αυτή η γενικότητα διείπε και την παρακολούθηση της δράσης των ενζύμων. Λαμβάναμε τη συνολική εικόνα, η οποία όμως δεν μας έδειχνε τους ρυθμούς και τις… ώρες εργασίας του καθενός. Συνδυάζοντας τη βιοτεχνολογία με τη μοριακή βιολογία και τη χημεία καταφέραμε να δούμε ένα ένζυμο τη φορά, να παρακολουθήσουμε τον καταλυτικό κύκλο καθενός ξεχωριστά».

Η νέα μελέτη σχετικά με το POR δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο επιστημονικό έντυπο «ACS Chemical Biology» της Αμερικανικής Χημικής Εταιρείας (σημειώνεται ότι σε αυτήν συμμετείχε και άλλος ένας Ελληνας, ο Δημήτριος Στάμου που διευθύνει την ομάδα Νανοϊατρικής στο Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης, της οποίας ο κ. Χατζάκης είναι μέλος).

Ο κ. Χατζάκης περιγράφει ότι στο πλαίσιο της πρωτοποριακής ερευνητικής αυτής δουλειάς οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν «νανοδίσκους» (nanodiscs) –πρόκειται για δίσκους λιπιδίων διαμέτρου 10 νανομέτρων, οι οποίοι μιμούνται το φυσικό περιβάλλον μιας μεμβράνης –προκειμένου να απομονώσουν το POR στο περιβάλλον του και να το συλλάβουν έτσι εν (φυσική) δράσει. «Φανταστείτε το «ρολό» του ΜΑΚΙ σούσι, στο οποίο το ρύζι είναι τα λιπίδια και η γέμιση είναι η ΡΟR. Δημιουργήσαμε δηλαδή ένα μοριακό σούσι».

Στη συνέχεια οι ειδικοί, προκειμένου να καταφέρουν να αναλύσουν για πρώτη φορά κάθε καταλυτικό κύκλο του ενζύμου, χρησιμοποίησαν ένα αντιδρών μόριο, το οποίο, όταν μετατρέπεται σε προϊόν από το ένζυμο, εκπέμπει φως. «Με τη βοήθεια προηγμένων μικροσκοπίων καταφέραμε λοιπόν να δούμε αυτό το «φως» κάθε φορά που ένα μόριο παραγόταν από ένα ένζυμο» σημειώνει ο κ. Χατζάκης και προσθέτει ότι παρόμοια στρατηγική έχουν ακολουθήσει και φέρει εις πέρας με επιτυχία ως σήμερα πέντε εργαστήρια στον κόσμο (ποτέ όμως προηγουμένως συγκεκριμένα για το POR).

Το… φως του πειράματος «έλουσε» και τους ερευνητές εμπλουτίζοντας τις γνώσεις τους σχετικά με το άγνωστο ΡΟR και τους τρόπους λειτουργίας του. «Μείναμε άναυδοι όταν μελετώντας το ΡΟR ανακαλύψαμε τους διαφορετικούς ρυθμούς εργασίας που ακολουθεί ανάλογα με το τι επιθυμεί να πετύχει κάθε φορά –το μοτίβο λειτουργίας του έμοιαζε πραγματικά με έναν μαέστρο που πρέπει να καθοδηγήσει τα ξεχωριστά όργανα μιας συμφωνικής ορχήστρας. Για παράδειγμα, όταν το ένζυμο θέλει να ενεργοποιήσει ένα συγκεκριμένο Ρ450, ο ρυθμός εργασίας επιταχύνεται, ενώ λίγο αργότερα το μοτίβο αλλάζει και ο ρυθμός πέφτει προκειμένου να ενεργοποιηθεί κάποιο άλλο Ρ450. Εκτιμούμε ότι το ΡΟR με την… μπαγκέτα του ελέγχει μέσω αυτών των «εργασιακών μοτίβων» την επιλεκτική ενεργοποίηση των δεκάδων διαφορετικών Ρ450, τα οποία με τη σειρά τους ελέγχουν την παραγωγή χοληστερόλης».

Υπογραμμίζεται ότι η χοληστερόλη μεταξύ των άλλων άκρως σημαντικών λειτουργιών της μετατρέπεται σε άλλες ζωτικές ορμόνες, όπως οι στεροειδείς ορμόνες αλλά και η κορτιζόλη, η οποία συνδέεται με τις αλλεργίες.

Σύμφωνα με τον έλληνα καθηγητή, το επόμενο βήμα για την ομάδα είναι να δει αν και πώς οι μεταλλαγμένες εκδοχές του ΡΟR επιδρούν στο κάθε ένζυμο. Εκτιμά ότι τα πρώτα αποτελέσματα αυτού του σκέλους της ερευνητικής δουλειάς θα εξαχθούν σε τουλάχιστον έναν-ενάμιση χρόνο, ωστόσο θα είναι και πάλι άκρως ενδιαφέροντα επιβεβαιώνοντας τον καταλυτικό ρόλο του ΡΟR στη λειτουργία του ορμονικού συστήματος αλλά δίνοντας συγχρόνως νέες πληροφορίες στους ειδικούς ώστε να καταφέρουν κάποια ημέρα να «βοηθήσουν» τον… μαέστρο να κάνει σωστά τη δουλειά του όταν εκείνος έχει πρόβλημα, με αποτέλεσμα στην… ορχήστρα του να επικρατεί το χάος!

Ηδη τα μέχρι στιγμής ευρήματα τα οποία δείχνουν τον καταλυτικό ρόλο του ΡΟR για το ορμονικό μας σύστημα είναι πολλά υποσχόμενα και δίνουν ακόμη μεγαλύτερες υποσχέσεις για το μέλλον, και μάλιστα από δύο οδούς. Τι εννοούμε; Μπορεί κάποια ημέρα να οδηγήσουν σε θεραπείες για πολλές και διαφορετικές ορμονικές διαταραχές, ίσως μέσω της στόχευσης του «κόμβου» που ονομάζεται POR και ο οποίος όταν εμφανίζει μεταλλάξεις οδηγεί σε… μελωδική παραφωνία της ενζυμικής και τελικώς ορμονικής ορχήστρας του ανθρώπινου σώματος. Παράλληλα όμως, με δεδομένο ότι το ΡΟR εντοπίζεται και στα φυτά (εμπλέκεται στην παραγωγή πολύ ισχυρών βιοενεργών στοιχείων τα οποία ίσως αποτελέσουν «θησαυρούς» για την παρασκευή φαρμάκων, όπως οι αντικαρκινικοί παράγοντες), είναι πιθανό να προσφέρει στην ανθρωπότητα μια «πράσινη» λύση ενάντια σε νόσους-δολοφόνους.

Ρωτήσαμε τον κ. Χατζάκη πότε όλη αυτή η νέα γνώση θα μπορούσε να μετατραπεί σε κλινική πράξη προς όφελος εκατομμυρίων ασθενών. Οπως μας είπε, «κανένας δεν μπορεί να πει με βεβαιότητα. Το ΡΟR αποτελεί, όπως όλα δείχνουν, ένα καίριο κομμάτι του μηχανισμού της παραγωγής βασικών ορμονών, όμως σίγουρα υπάρχουν και άλλοι κρίκοι σε αυτή την αλυσίδα. Και βέβαια δεν ξέρουμε πώς ακριβώς θα μπορούσαμε να παρέμβουμε κάποια στιγμή στο ΡΟR για να θεραπεύσουμε ορμονικές διαταραχές, καθώς η παρέμβαση σε ένα τέτοιο ζωτικής σημασίας ένζυμο μπορεί να έχει σοβαρές παρενέργειες. Σε κάθε περίπτωση η νέα μέθοδος που χρησιμοποιήσαμε για να «συλλάβουμε» για πρώτη φορά το ΡΟR επί το έργον, για να κατανοήσουμε τον μηχανισμό που οδηγεί στην παραγωγή ορμονών, είναι ένα σημαντικό βήμα. Πρέπει να ανακαλύπτουμε τη ρίζα των προβλημάτων και εμείς «σκαλίζοντας» με «όπλο» την επιστήμη, φθάσαμε σε αυτή τη ρίζα». Ευελπιστούμε ότι τώρα που η καινούργια αυτή γνώση «ρίζωσε» μέσα στο κεφάλι των επιστημόνων θα υπάρξουν κάποια ημέρα ριζικές αλλαγές στη θεραπεία πολλών ανθρώπων, η ζωή των οποίων θα μετατραπεί σε ένα… allegro μουσικό κομμάτι με το POR στο… πόντιουμ.