Χωράφι ονείρων

Το αντίδοτο του Ma στην καταστροφή των δοντιών συνίσταται σε αντισώματα τα οποία απαγορεύουν στα κακά βακτήρια να προσκολληθούν στα δόντια μας. Τα αντισώματα όμως παράγονται μόνο από ζωντανά κύτταρα. Χωρίς μια μέθοδο μαζικής και οικονομικής παραγωγής αντισωμάτων, το αντίδοτό του δεν έχει νόημα. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990, όταν ο Ma ολοκλήρωνε τη διδακτορική διατριβή του, εμφανίστηκε μια ευκαιρία. Μια εταιρεία στην Καλιφόρνια πέτυχε να δημιουργήσει αντισώματα με τη βοήθεια φυτών. «Ηταν καθαρή τύχη, αλλά προέκυψε από την ανάγκη να αρχίσουμε να παράγουμε κάτι που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί όπως η οδοντόπαστα από εκατομμύρια, δισεκατομμύρια ανθρώπους» λέει ο Ma ο οποίος βρήκε τον εαυτό του να συμμετέχει στη γέννηση ενός νέου επιστημονικού πεδίου, της φαρμακευτικής γεωργίας (pharmaceutical farming ή pharming).

Ολα άρχισαν με μεγάλα όνειρα. Η ναυαρχίδα της ελπίδας ήταν τα βρώσιμα εμβόλια τα οποία θα μπορούσαν να σώσουν εκατομμύρια ζωές στις φτωχές χώρες καθιστώντας τον εμβολιασμό τόσο απλό όσο το να τρώει κανείς ένα φρούτο. Με το να δημιουργήσει εξελιγμένα φάρμακα ιδιαίτερα προσιτά η φαρμακευτική γεωργία θα άνοιγε εντελώς νέες πόρτες. «Τι θα λέγατε αν μπορούσαμε να κάνουμε μπάνιο με αντισώματα εναντίον του σταφυλόκοκκου» λέει ο Μa και προσθέτει: «Μπορεί κανείς να φανταστεί τόσο πολλές πιθανότητες αξιοποίησης των αντισωμάτων. Θα μπορούσαν να αντικαταστήσουν τα αντιβιοτικά εντελώς».

Φυσικά δεν είμαστε ακόμη εκεί. Αλλά η επανάσταση της φαρμακευτικής γεωργίας είναι τελικά καθ’ οδόν. Τον Μάιο του 2012 το πρώτο φάρμακο που παρήχθη από φυτά έλαβε έγκριση στις ΗΠΑ, ενώ πολλά ακόμη βρίσκονται στη διαδικασία έγκρισης. Πάντως, η επανάσταση δεν συμβαίνει με τον τρόπο που την είχαν οραματιστεί οι πρωτοπόροι της.

Ενας από τους λόγους για τους οποίους η φαρμακευτική γεωργία άργησε να ξεκινήσει είναι η τεχνολογία. Ενώ πολλά φάρμακα έχουν φυτική προέλευση, αυτά είναι συνήθως μικρά μόρια τα οποία παράγονται με φυσικό τρόπο και μάλιστα σε μεγάλες ποσότητες. Το να οδηγήσει κανείς τα φυτά να συνθέσουν ξένες πρωτεΐνες, όπως είναι τα αντισώματα, απαιτεί γενετική μηχανική. Πρόκειται για αργές διαδικασίες: πρώτα πρέπει να προστεθούν σε φυτικά κύτταρα τα κατάλληλα γονίδια και μετά να δημιουργηθούν φυτά από αυτά τα κύτταρα, πράγμα που παίρνει μήνες. Σε αυτό το στάδιο μπορεί κανείς να ανακαλύψει ότι κανένα από τα φυτά δεν παράγει αρκετή από την επιθυμητή πρωτεΐνη, ή ότι η πρωτεΐνη δεν έχει το επιθυμητό αποτέλεσμα. Ακόμη όμως και αν όλα πάνε καλά, θα πρέπει να δημιουργηθούν καθαρές σειρές φυτών με το γονίδιο για παραγωγή μεγάλης κλίμακας. «Συχνά αυτό παίρνει πολλά χρόνια» λέει ο George Lomonossoff στο Κέντρο John Innes στο Νόριτς της Αγγλίας.

Εξαιτίας αυτών των θεμάτων, πολλοί επέλεξαν να τροποποιήσουν γενετικώς φυτά που παραδοσιακά καλλιεργούνται για την τροφή, όπως το καλαμπόκι, έστω και αν δεν σχεδίαζαν να δημιουργήσουν φαγώσιμα προϊόντα. Το πλεονέκτημα των φυτών αυτών είναι ότι υπάρχει μεγάλη εμπειρία στην καλλιέργειά τους. Ωστόσο, αυτή η απόφαση κατέστησε δύσκολη τη λήψη άδειας για καλλιέργεια των γενετικώς τροποποιημένων φυτών στους αγρούς. Η κοινή γνώμη ήταν νευρική σχετικά με την πιθανή επιμόλυνση της τροφής τους και πολλοί επιστήμονες συμφώνησαν ότι μόνο μη φαγώσιμα φυτά θα έπρεπε να χρησιμοποιηθούν για την παραγωγή φαρμάκων.

Στις ΗΠΑ το θέμα έφτασε σε οριακό σημείο το 2002. Την προηγούμενη καλλιεργητική περίοδο, σε ένα χωράφι στη Νεμπράσκα ένας αγρότης είχε καλλιεργήσει για λογαριασμό της εταιρείας ProdiGene γενετικώς τροποποιημένο καλαμπόκι το οποίο έφερε ένα συστατικό που παρέμενε κρυφό. Το 2002, όταν ο αγρότης φύτεψε στο ίδιο χωράφι σόγια η οποία προοριζόταν για κατανάλωση ως φαγητό, εναπομείναντες σπόροι καλαμποκιού φύτρωσαν ανάμεσα στα φυτά σόγιας. Οταν αυτό αποκαλύφθηκε προκάλεσε σειρά αντιδράσεων οι οποίες είχαν ως αποτέλεσμα την άρση του προγράμματος της ProdiGene και τη θέσπιση αυστηρότερων κανόνων για την καλλιέργεια φαρμακευτικών φυτών στο πεδίο. Πολλές εταιρείες εγκατέλειψαν συνολικά την ιδέα της φαρμακευτικής γεωργίας σε αγρούς.

Το να λάβει κανείς έγκριση για να καλλιεργήσει φαρμακευτικά φυτά στους αγρούς είναι σχετικά ευκολότερο σε σχέση με το επόμενο στάδιο: το να διενεργήσει κλινικές δοκιμές που θα καταδεικνύουν ότι το προϊόν είναι ασφαλές και αποτελεσματικό. Η έγκριση φαρμάκων είναι μια αργή και πολύ ακριβή διαδικασία η οποία καθίσταται ακόμη δυσκολότερη όταν το φάρμακο έχει παραχθεί με έναν καινούργιο τρόπο.

Παραδείγματος χάριν, μια εύλογη ανησυχία είναι αν μια πρωτεΐνη η οποία παράγεται από ένα φυτικό κύτταρο είναι ταυτόσημη με εκείνη που παράγεται από τα ζωικά υπό τις ίδιες οδηγίες. Κάτι τέτοιο θα σήμαινε ότι οι φυτικά παραγόμενες πρωτεΐνες θα μπορούσαν να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις αν βρεθούν στην ανθρώπινη αιματική κυκλοφορία. Προκειμένου να επιλύσουν το πρόβλημα, ορισμένες ερευνητικές ομάδες τροποποιούν τα φυτά έτσι ώστε να προσθέτουν στις παραγόμενες πρωτεΐνες τις ίδιες ομάδες σακχάρου που προσθέτουν τα ζωικά κύτταρα. Ωστόσο, οι διεργασίες αυτές θα απαιτήσουν χρόνο. Με τόσες δυσκολίες, δεν είναι να απορεί κανείς που η πρόοδος στο πεδίο της φαρμακευτικής γεωργίας είναι τόσο αργή. Ο Ma, ο οποίος τώρα εργάζεται στο Πανεπιστήμιο St George του Λονδίνου, πέτυχε να δημιουργήσει φυτά καπνού ικανά να παράγουν τα αντισώματα που προστατεύουν από την τερηδόνα. Ωστόσο, 20 και πλέον χρόνια αργότερα το εμπορικό προϊόν της τεχνολογίας που ανέπτυξε και το οποίο ονομάζεται CaroRx δεν έχει ακόμη βγει στην αγορά, παρά τις επιτυχείς κλινικές δοκιμές του. Για την ακρίβεια, ως τον περασμένο Μάιο κανένα παραγόμενο σε φυτά φάρμακο δεν είχε πάρει το πράσινο φως από τον αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων, παρά το γεγονός ότι μερικά τέτοια προϊόντα υπάρχουν ήδη στο εμπόριο.

Ενα από αυτά φτιάχνεται στην Κούβα, της οποίας το Κέντρο για τη γενετική Μηχανική και τη Βιοτεχνολογία στην Αβάνα δημιούργησε ένα πρωτοποριακό εμβόλιο για την ηπατίτιδα Β. Το εμβόλιο ονομάζεται Heberbiovac-HB και εξάγεται σε περισσότερες από 30 χώρες. Το ενεργό συστατικό του εμβολίου καθαρίζεται με τη βοήθεια ενός αντισώματος το οποίο δημιουργούνταν σε πειραματόζωα. Το 2006 το Κέντρο άρχισε να χρησιμοποιεί για τον καθαρισμό του ενεργού συστατικού του εμβολίου ένα αντίσωμα που παράγεται από φυτά. Για την ακρίβεια, από φυτά καπνού τα οποία καλλιεργούνται μέσα σε θερμοκήπια και μάλιστα με ένα σύστημα που δεν απαιτεί παρουσία χώματος. Η αλλαγή αυτή είχε ως αποτέλεσμα να μειώσει το κόστος και να αυξήσει την παραγωγή του εμβολίου, σώζoντας ταυτόχρονα τις ζωές χιλιάδων πειραματοζώων (ποντικιών).

Ενας άλλος πρωτοπόρος είναι η εταιρεία Ventria Bioscience στο Φορτ Κόλινς της Καλιφόρνιας η οποία καλλιεργεί ρύζι για την παραγωγή πρωτεϊνών όπως η λακτοφερίνη που εντοπίζεται στο γάλα, τα δάκρυα και το σάλιο. Η λακτοφερίνη μάς βοηθά να αντιμετωπίζουμε τις λοιμώξεις και αντίθετα με τα άλλα προϊόντα της φαρμακευτικής γεωργίας αποτελεί ήδη μέρος της διατροφής μας. Αυτό σημαίνει ότι δεν υπάρχει κίνδυνος επιμόλυνσης, αλλά ούτως ή άλλως η Ventria είναι αναγκασμένη να καλλιεργεί το ρύζι της μακριά από άλλες καλλιέργειες ρυζιού. Η εταιρεία ήδη πουλά τη φυτικά παραγόμενη λακτοφερίνη για να προστίθεται στο βρεφικό γάλα. Ελπίζει επίσης να πάρει έγκριση για τη χρήση της πρωτεΐνης ως φαρμάκου για την πρόληψη της διάρροιας που προκαλείται από τη λήψη αντιβιοτικών. Η Ventria πάντως είναι η μόνη εταιρεία που έχει λάβει άδεια να καλλιεργεί σε αγρούς.

Οι περισσότερες άλλες ομάδες ερευνητών χρησιμοποιούν μια άλλη προσέγγιση χάρη στις τεχνολογικές προόδους. Μια από αυτές συνίσταται στη δυνατότητα καλλιέργειας φυτικών κυττάρων, και όχι ολόκληρων φυτών, σε μεγάλους κάδους όπως συμβαίνει και με τις αντίστοιχες ζωικές κυτταροκαλλιέργειες. Μεγάλες ποσότητες κυττάρων μπορούν να παραχθούν πολύ γρηγορότερα απ’ ό,τι ολόκληρα φυτά. Το μεγάλο πλεονέκτημα δε της χρήσης φυτικών κυττάρων έναντι των ζωικών είναι ότι δεν υπάρχει κίνδυνος αυτά να μολυνθούν από ιούς που μολύνουν θηλαστικά και θα μπορούσαν να περάσουν και στον άνθρωπο.

Και επειδή τα κύτταρα καλλιεργούνται σε καλά κλεισμένους κάδους και ποτέ δεν παράγουν σπόρους ή γύρη δεν υπάρχει κίνδυνος τα γονίδια που φέρουν να περάσουν σε καλλιεργούμενα ή άγρια φυτά. Αυτό σημαίνει ότι οι εταιρείες δεν χρειάζονται το είδος της έγκρισης που απαιτείται για την καλλιέργεια γενετικώς τροποποιημένων φυτών σε αγρούς.

«Επειδή χρησιμοποιούμε κύτταρα και όχι φυτά που μεγαλώνουν σε αγρούς, δεν υποκείμεθα στην ίδια νομοθεσία» λέει ο David Aviezer, ο οποίος ηγείται της εταιρείας Protalix Biotherapeutics στο Ισραήλ. Η χρήση κυτταρικών καλλιεργειών γίνεται για να εξασφαλιστεί η καθαρότητα του παραγόμενου προϊόντος ενώ ταυτόχρονα προστατεύεται και το περιβάλλον.

Το πρώτο προϊόν της εταιρείας είναι μια θεραπεία για τη νόσο Gaucher, μια σπάνια γενετική διαταραχή όπου η ανεπάρκεια του ενζύμου γλυκοσερεβροσιδάση έχει ως αποτέλεσμα την άθροιση λίπους σε ζωτικά όργανα. Η Protalix παράγει μια συνθετική εκδοχή του ενζύμου, το οποίο ονομάζεται taliglucerase-alpha, σε τροποποιημένα κύτταρα καρότου τα οποία καλλιεργούνται μέσα σε τεράστιες πλαστικές σακούλες μιας χρήσης. Την 1η Μαΐου η taliglucerase-alpha έγινε η πρώτη γενετικώς τροποποιημένη πρωτεΐνη που παράγεται από φυτά και έλαβε έγκριση από τον αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων.

Το ένζυμο αυτό θα ανταγωνίζεται με μια άλλη συνθετική μορφή της γλυκοσερεβροσιδάσης η οποία ονομάζεται imiglucerase και παράγεται από καλλιέργειες κυττάρων χάμστερ από την εταιρεία Genzyme στο Αλστον της Μασαχουσέτης. Πρόκειται για ένα από τα ακριβότερα φάρμακα που υπάρχουν: κοστίζει 200.000 δολάρια τον χρόνο για κάθε ασθενή και πρέπει να λαμβάνεται για όλη του τη ζωή. Ακόμη χειρότερα, η Genzyme αναγκάστηκε το 2009 να σταματήσει προσωρινά την παραγωγή εξαιτίας μιας ιικής λοίμωξης η οποία προσέβαλε τα κύτταρα της καλλιέργειας, πράγμα που είχε ως αποτέλεσμα ελλείψεις στο φάρμακο.

Η προσδοκία για παραγωγή φθηνότερων και ασφαλέστερων φαρμάκων με χρήση φυτικών κυττάρων έχει τραβήξει το ενδιαφέρον των μεγάλων φαρμακευτικών εταιρειών. Η κολοσσιαία Pfizer έχει λάβει την έγκριση για την τεχνολογία της Protalix και έτσι η taliglucerase-alpha θα είναι το πρώτο φάρμακο που αναπτύχθηκε με αυτόν τον τρόπο. Ωστόσο, το όνειρο παραγωγής φθηνών φαρμάκων παραμένει μακρινό: με ένα κόστος της τάξεως των 150.000 δολαρίων τον χρόνο η taliglucerase-alpha είναι φθηνότερη από το ανταγωνιστικό φάρμακο, αλλά κανείς δεν θα μπορούσε να την περιγράψει ως φθηνή.

Μια πειραματική παράκαμψη στη δημιουργία πρωτεϊνών σε φυτά θα μπορούσε να υλοποιήσει το όνειρο. Αντί να ξοδεύουν μήνες ή χρόνια για τη δημιουργία γενετικώς τροποποιημένων φυτών, η ιδέα είναι να προστεθεί το DNA που κωδικοποιεί για την επιθυμητή πρωτεΐνη στα φύλλα κανονικών φυτών. Αυτό συνήθως γίνεται με τη διαπότιση φύλλων καπνού με ένα διάλυμα που περιέχει το βακτήριο Agrobacterium το οποίο έχει την ικανότητα να εισάγει κομμάτια DNA μέσα σε φυτικά κύτταρα. Στη συνέχεια αυτό που γίνεται είναι να περιμένει κανείς για μια-δυο εβδομάδες ώσπου τα φύλλα να αρχίσουν να παράγουν την πρωτεΐνη και να συλλέξει τα φύλλα. Αυτή η μέθοδος είναι γνωστή ως παροδική έκφραση (transient expression), καθώς βαθμηδόν η παραγωγή της πρωτεΐνης μειώνεται και σε λίγες εβδομάδες παύει να παράγεται. Το DNA που είχε προστεθεί σπάνια ενσωματώνεται στο γενετικό υλικό των φυτών, στην πλειονότητα των περιπτώσεων αποικοδομείται.

Παρά το γεγονός ότι η παροδική έκφραση προσφέρει ένα τεράστιο πλεονέκτημα σχετικά με την ταχύτητα, ποτέ δεν έχει χρησιμοποιηθεί για εμπορικούς λόγους, καθώς τα ποσά της πρωτεΐνης που παράγονται είναι πολύ μικρά. Οι αλλεπάλληλες προσπάθειες των ερευνητών για επίτευξη καλύτερων αποδόσεων δεν καρποφόρησαν.

Και εδώ υπεισέρχεται ο Lomonossoff ο οποίος ανακάλυψε έναν ιό των φυτών, τη μωσαϊκή των αμπελοφάσουλων. Ο ιός αυτός περιέχει αλληλουχίες γενετικού υλικού οι οποίες όταν βρίσκονται εκατέρωθεν ενός γονιδίου ενισχύουν σημαντικά την έκφρασή του. Με την προσθήκη μιας ακόμη αλληλουχίας η οποία αφοπλίζει τους μηχανισμούς αντίδρασης του κυττάρου σε ξένο RNA είναι δυνατό να λάβει κανείς περισσότερο από ένα γραμμάριο πρωτεΐνης από ένα κιλό φυτού – ποσότητα η οποία θεωρείται μεγάλη.

Το παραπάνω σύστημα μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε μικρή κλίμακα για την επιτάχυνση των πειραμάτων, παράγοντας μερικά χιλιοστογραμμάρια πρωτεΐνης τη φορά. Χρησιμοποιείται όμως και σε μεγάλη κλίμακα για την παραγωγή κιλών πρωτεΐνης από εταιρείες όπως η Medicago στο Κεμπέκ του Καναδά. Αυτή η εταιρεία έχει απομονώσει θερμοκήπια γεμάτα με φυτά καπνού και έχει αναπτύξει ένα αυτοματοποιημένο σύστημα για την εισαγωγή σε αυτά επιθυμητού DNA. Η τεχνολογία αυτή χρησιμοποιείται για τη δημιουργία εμβολίων κατά της γρίπης. Τα εμβόλια περιέχουν ένα κενό κέλυφος ιού στο οποίο ενσωματώνονται πρωτεΐνες της επιφάνειας του ιού της γρίπης.

Για την παραγωγή των εμβολίων της γρίπης χρησιμοποιούνται αβγά κότας και η διαδικασία απαιτεί μήνες. Η Medicago έχει αποδείξει ότι μπορεί να φτάσει στο ίδιο αποτέλεσμα μέσα σε λίγες εβδομάδες από την αποκάλυψη της αλληλουχίας του γενετικού υλικού του ιού. Η αλληλουχία του ιού χρησιμοποιείται για να συντεθούν τα μόρια DNA που θα περάσουν στα φυτά με τη βοήθεια του Agrobacterium.

Η Medicago χρηματοδοτείται από τον αμερικανικό στρατό προκειμένου να αναπτύξει και να δοκιμάσει μεθόδους ταχείας παραγωγής εμβολίων για την περίπτωση που ο ιός της γρίπης των πτηνών αρχίσει να μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο. Εχει ήδη χτίσει ένα εργοστάσιο στη Βόρεια Καρολίνα το οποίο είναι ικανό να παράγει 10 εκατομμύρια δόσεις εμβολίου σε έναν μήνα. Ο Andy Sheldon, διευθυντής της Medicago, ισχυρίζεται ότι η φυτική μέθοδος δεν είναι μόνο ταχύτερη αλλά και 10-20 φορές φθηνότερη από τους κλασικούς τρόπους παραγωγής εμβολίων. Αυτό σημαίνει ότι κάποια μέρα η τεχνολογία αυτή θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί και για την παραγωγή των κοινών εμβολίων κατά της γρίπης, ίσως και για την παραγωγή άλλων πρωτεϊνών. Η Medicago έχει εξετάσει τα σχετικά δεδομένα και θεωρεί ότι η εντός θερμοκηπίων παραγωγή φαρμάκων μπορεί να είναι συμφέρουσα. Υπάρχει λοιπόν κάποια ανάγκη για καλλιέργεια σε ανοιχτούς αγρούς;

Ναι, λέει ο Ma ο οποίος ηγείται ενός προγράμματος για την παραγωγή σε φυτά καπνού αντισωμάτων έναντι του ιού HIV, ένα εκ των οποίων δοκιμάστηκε πέρυσι επιτυχώς σε κλινικές δοκιμές. Μόνο τα φυτά που μεγαλώνουν στους αγρούς επιτρέπουν την παραγωγή ενός κοκτέιλ αντισωμάτων με κόστος που θα επέτρεπε να χρησιμοποιηθούν για την καταπολέμηση της νόσου στην υποσαχάρια Αφρική. Η κατασκευή θερμοκηπίων είναι πολύ ακριβή. Το ίδιο ισχύει και για την παραγωγή μη φαρμακευτικών προϊόντων, όπως βιομηχανικών ενζύμων τα οποία πρέπει να είναι εξαιρετικά φθηνά για να είναι ανταγωνιστικά.

Για προϊόντα υψηλής αξίας σε πλούσιες χώρες τα απομονωμένα θερμοκήπια μπορεί να είναι η λύση. «Η τεχνολογία των θερμοκηπίων είναι τρομερή τώρα» λέει ο Ma και προσθέτει: «Στην Ολλανδία ή στη Νότια Ισπανία μοιάζουν με πόλεις, είναι τεράστια».

Η φαρμακευτική γεωργία αρχίζει τελικά να γίνεται πραγματικότητα, αλλά απ’ ό,τι φαίνεται θα λαμβάνει χώρα πίσω από καλά σφραγισμένες πόρτες και όχι στους αγρούς. Δυστυχώς, αν η τιμή της taliglucerase-alpha δείχνει κάτι, θα περάσουν αρκετά χρόνια προτού αρχίσουμε να πλενόμαστε με αντισώματα ή να βουρτσίζουμε τα δόντια μας με αυτά.