Μια επιστημονική γέφυρα που ενώνει τη Θεσσαλονίκη με τη Βοστώνη είναι πιθανό να οδηγήσει μελλοντικά σε μια αποτελεσματική θεραπεία για έναν από τους πιο «δύσκολους» καρκίνους, αυτόν του ήπατος. Την υπόσχεση δίνει μια νέα μελέτη που… ξεχειλίζει από Ελλάδα και η οποία δημοσιεύθηκε πριν από μερικές ημέρες στην έγκριτη επιθεώρηση «Cell». Στο πλαίσιο της μελέτης οι ειδικοί «φώτισαν» το γενετικό υπόβαθρο του ηπατοκυτταρικού καρκίνου, εντοπίζοντας ένα γονίδιο, το ΗΝF4a, οι μεταλλάξεις του οποίου φαίνεται ότι «πυροδοτούν» την εμφάνιση της νόσου.

Και όχι μόνο αυτό: στη συνέχεια εντόπισαν ένα μικρό μόριο RNA, το οποίο ονομάζεται mir124 και φάνηκε πως μπορεί να κάνει τη… μεγάλη διαφορά σε ό,τι αφορά την αντιμετώπιση του καρκίνου στο ήπαρ, όπως τουλάχιστον έχουν μέχρι στιγμής δείξει πειράματα σε ποντίκια. Τα αποτελέσματα είναι μάλιστα τόσο ενθαρρυντικά ώστε μέσα στο 2012 ξεκινούν κλινικές δοκιμές αυτού του υποψήφιου φαρμάκου σε ανθρώπους, δίνοντας ελπίδα ότι κάποια ημέρα το τέλος του καρκίνου του ήπατος, που αποτελεί τον τρίτο μεγαλύτερο «δολοφόνο» του πληθυσμού εξαιτίας καρκίνου, θα γραφτεί με… ελληνικά γράμματα.

Δύο δεκαετίες «πολιορκία»

Ολα ξεκίνησαν στο Τμήμα Βιολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου της Θεσσαλονίκης (ΑΠΘ), όπου η καθηγήτρια Μαργαρίτα Χατζοπούλου-Κλαδαρά και η ομάδα της (από την οποία στη νέα δημοσίευση του «Cell» συμμετείχε η μεταδιδακτορική ερευνήτρια Ελένη Αγγελίδου) μελετούν το γονίδιο HNF4a εδώ και περίπου δύο δεκαετίες. Για ποιον λόγο αυτή η ενδελεχής ενασχόληση της ερευνητικής ομάδας με το συγκεκριμένο γονίδιο; Οπως εξηγεί η κυρία Χατζοπούλου-Κλαδαρά μιλώντας στο «Βήμα», «το HNF4a έχει συνδεθεί εδώ και καιρό με τη φυσιολογική ανάπτυξη και λειτουργία του ήπατος. Οπως δείχνουν όλα μάλιστα, αποτελεί ένα γονίδιο-“κλειδί” σε ό,τι αφορά την εμφάνιση διαφορετικών νόσων: πολυμορφισμοί του έχουν συνδεθεί με τον διαβήτη, την ελκώδη κολίτιδα και την αθηροσκλήρωση. Ωστόσο ως πρόσφατα δεν είχε διερευνηθεί ο ρόλος του στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο».

Οι ερευνητές του ΑΠΘ αποφάσισαν λοιπόν να διερευνήσουν τι ρόλο παίζει αυτό το γονίδιο στον καρκίνο του ήπατος με τη βοήθεια ενός άλλου Ελληνα που ξεκίνησε ως φοιτητής της κυρίας Χατζοπούλου-Κλαδαρά αλλά κρατά πλέον τη θέση του επίκουρου καθηγητή στο Τμήμα Ανοσολογίας του Καρκίνου στο Ινστιτούτο Ντέινα Φάρμπερ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου του Χάρβαρντ στη Βοστώνη. Πρόκειται για τον κ. Δημήτρη Ηλιόπουλο, ο οποίος έχει μαζί του στο αμερικανικό εργαστήριο μια άκρως… γαλανόλευκη ομάδα, η οποία συμμετείχε και στη νέα μελέτη (Μαρία Χατζηαποστόλου, Χρήστος Πολυτάρχου, Αλεξάνδρα Δρακάκη).

Η «γαλανόλευκη» ομάδα από το Ινστιτούτο Ντέινα Φάρμπερ για τον Καρκίνο στη Βοστώνη – από αριστερά Αλεξάνδρα Δρακάκη, Χρήστος Πολυτάρχου, Δημήτρης Ηλιόπουλος, Μαρία Χατζηαποστόλου



Γονίδιο – «σκανδάλη»

Οι ερευνητές μελέτησαν αρχικώς την έκφραση του γονιδίου σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνο. «Είδαμε ότι στους ασθενείς αυτούς το HNF4a εκφραζόταν σε χαμηλά επίπεδα, σε αντίθεση με τα υγιή άτομα» μας λέει ο κ. Ηλιόπουλος και συμπληρώνει ότι το επόμενο βήμα ήταν η παρέμβαση στη λειτουργία γονιδίου σε καλλιέργειες κυττάρων στο εργαστήριο. «Καταστείλαμε την έκφραση του γονιδίου σε φυσιολογικά κύτταρα του ήπατος και είδαμε ότι εκείνα μετετράπησαν σε σύντομο διάστημα σε καρκινικά».

Ολα αυτά οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι το συγκεκριμένο γονίδιο είναι ογκοκατασταλτικό, ενώ οι μεταλλάξεις του φαίνεται να «πυροδοτούν» τον καρκίνο. «Η διαφορά του συγκεκριμένου γονιδίου με τα περίπου υπόλοιπα 20 που έχουν ως σήμερα συνδεθεί με τον καρκίνο του ήπατος είναι ότι το HNF4a φαίνεται να είναι το μόνο που επάγει τον καρκίνο. Τα υπόλοιπα γονίδια που έχουν εντοπιστεί εμπλέκονται σε κάποια στάδια της νόσου, δεν έχει αποδειχθεί όμως ότι αποτελούν τη “σκανδάλη” για την εμφάνισή της» σημειώνει ο καθηγητής του Πανεπιστημίου του Χάρβαρντ και επικεφαλής της νέας μελέτης. «Ολα αυτά μάς έδειξαν ότι το HNF4a αποτελεί έναν καλό στόχο για θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκίνου».

Ο φαύλος κύκλος

Η απόδειξη σχετικά με την καταλληλότητα του συγκεκριμένου γονιδίου ως «στόχου» για την αντιμετώπιση του καρκίνου του ήπατος επιβεβαιώθηκε και μέσα από περαιτέρω μελέτη που αφορούσε τον μηχανισμό δράσης του. «Είδαμε ότι ο παράγοντας HNF4a ρυθμίζει τη φλεγμονή στο ήπαρ η οποία οδηγεί σε καρκίνο. Για την ακρίβεια, η όλη ιστορία θυμίζει έναν φαύλο κύκλο: όταν υπάρχει φλεγμονή σε υψηλά επίπεδα στο ήπαρ εξαιτίας αιτίων όπως η ηπατίτιδα και η παχυσαρκία, εμφανίζεται μειωμένη έκφραση του γονιδίου, η οποία με τη σειρά της συντηρεί και επιτείνει τη φλεγμονή. Ανακαλύψαμε ότι στο 40% των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνο είναι ενεργό αυτό το μονοπάτι, γεγονός που δείχνει ακόμη περισσότερο ότι αν στοχευθεί το HNF4a μπορεί να υπάρξει θεραπευτικό όφελος για μεγάλη μερίδα ασθενών» λέει ο κ. Ηλιόπουλος.

Με «όπλο» τους τη νέα γνώση οι επιστήμονες αναζήτησαν κάποιο μόριο που θα μπορούσε να αποτελέσει υποψήφιο φάρμακο για τον καρκίνο του ήπατος. Εντόπισαν ένα microRNA, το mir124, η δράση του οποίου ρυθμίζεται από τον παράγοντα HNF4a. «Η υπόθεσή μας ήταν ότι με δεδομένη αυτή τη στενή σχέση μεταξύ του mir124 και του γονιδίου, αν αυξάναμε τα επίπεδα του microRNA θα επιτυγχάναμε και την αύξηση των επιπέδων έκφρασης του γονιδίου, με αποτέλεσμα την καταστολή της ογκογένεσης» αναφέρει ο ειδικός.

Εξαφανίστηκαν οι όγκοι στα ποντίκια!

Η υπόθεση αυτή επιβεβαιώθηκε πανηγυρικά. Πειράματα σε ποντίκια, τα οποία διεξήχθησαν σε συνεργασία με τον καθηγητή Φαρμακολογίας στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Ντιέγκο Μάικλ Κάριν, έδειξαν ότι η ενδοφλέβια χορήγηση του mir124 μία φορά την εβδομάδα επί τέσσερις εβδομάδες οδήγησε σε «εξαφάνιση» των όγκων του ήπατος στο 80% των περιπτώσεων. Και αυτό χωρίς να εμφανιστεί τοξικότητα σε ζωτικά όργανα.

Σύμφωνα με τον κ. Ηλιόπουλο τα microRNA όπως το mir124 αποτελούν μια πολύ καλή θεραπευτική προσέγγιση για τον καρκίνο του ήπατος. Και αυτό διότι μόλις εισέλθουν στην κυκλοφορία του αίματος οδηγούνται από μόνα τους στο ήπαρ για να μεταβολιστούν, χωρίς να απαιτείται κάποιο «όχημα μεταφοράς» τους, το οποίο πιθανώς να εγκυμονεί κινδύνους. «Το ήπαρ ελκύει κατά 99% τα συγκεκριμένα μόρια σώζοντάς μας από… κόπο και πιθανές παρενέργειες» υπογραμμίζει ο καθηγητής.

Συμπληρώνει ότι με βάση τα νέα, άκρως σημαντικά στοιχεία η ερευνητική ομάδα ξεκινά μέσα στο επόμενο έτος κλινικές δοκιμές μικρού εύρους του mir124 σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνο, οι οποίες θα διεξαχθούν στο Ντέινα Φάρμπερ. Σε πρώτη φάση οι δοκιμές θα αφορούν επιβεβαίωση της ασφάλειας της θεραπείας.

Ασφαλής διαδικασία χωρίς παρενέργειες

Παρ’ ότι ο δρόμος από το ποντίκι στον άνθρωπο είναι μακρός, ο κ. Ηλιόπουλος δηλώνει αισιόδοξος, αφού η πρώτη κλινική δοκιμή με microRNA η οποία αφορούσε το ήπαρ – συγκεκριμένα ασθενείς με ηπατίτιδα C – και ξεκίνησε πριν από δύο χρόνια έχει επιβεβαιώσει την ασφάλεια της διαδικασίας για τον άνθρωπο. Οπως λέει, μέχρι στιγμής δεν έχει αναφερθεί καμία παρενέργεια στο πλαίσιο αυτής της δοκιμής.

Την ίδια στιγμή και στη Θεσσαλονίκη η έρευνα συνεχίζεται. Οπως μας πληροφορεί η κυρία Χατζοπούλου-Κλαδαρά, η ίδια και οι συνεργάτες της θα διερευνήσουν τώρα αν το mir124 αλλά και ένα άλλο microRNA – συγκεκριμένα το mir629 – μπορούν να αποτελέσουν βιοδείκτες για τον εντοπισμό του καρκίνου του ήπατος. Μάλιστα οι έρευνες της ομάδας του ΑΠΘ είναι το τελευταίο διάστημα hi-tech, αφού οι επιστήμονες μελετούν τη συμπεριφορά των κυττάρων σε τρισδιάστατες καλλιέργειες! «Τα κύτταρα μεγαλώνουν σε ικριώματα, με αποτέλεσμα να προσομοιάζουν καλύτερα με τους πραγματικούς όγκους. Ετσι μπορούμε να δούμε πιο καθαρά τη μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων αλλά και την ακριβή δράση των microRNA» σημειώνει η καθηγήτρια.

Η ελληνική επιστημονική ισχύς εν τη ενώσει λοιπόν ελπίζουμε ότι μελλοντικά θα κερδίσει τη μάχη με τον καρκίνο του ήπατος, ο οποίος μέχρι στιγμής δείχνει (δυστυχώς) να νικά την επιστήμη κατά κράτος.