ΑΥΤΟΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Ενας απρόσμενος ένοχος

Φανταστείτε τι θα γινόταν αν κατά τη διάρκεια ενός πολέμου οι στρατιώτες μας δεν ήταν σε θέση να ξεχωρίσουν τους Ελληνες από τους εισβολείς και τοποθετούσαν βόμβες στα πάτρια εδάφη αντί να τα υπερασπίζονται. Κάτι ανάλογο συμβαίνει στον οργανισμό μας όταν υποφέρουμε από κάποιο αυτοάνοσο νόσημα: το ανοσοποιητικό σύστημά μας, το οποίο υπό κανονικές συνθήκες λειτουργεί σαν αμυντικός στρατός που αποκρούει επιθέσεις, απ’ όπου και αν προέρχονται, παύει να ξεχωρίζει τα οικεία κύτταρα και ιστούς και καταφέρεται εναντίον τους. Με άλλα λόγια, τα αυτοάνοσα νοσήματα μοιάζουν με εμφύλιο πόλεμο. Είναι λοιπόν προφανές ότι και η φαρμακευτική αντιμετώπισή τους θα έχει τις συνέπειες ενός εμφυλίου: η καταστολή του αμυντικού συστήματος (προκειμένου να μειωθεί η ένταση των επιθέσεών του στον ίδιο του τον οργανισμό) αφήνει ταυτόχρονα τον οργανισμό ακάλυπτο σε επιθέσεις εξωτερικών εισβολέων, όπως π.χ. οι ιοί και τα βακτήρια. Ενας από τους λόγους για τους οποίους τα αυτοάνοσα νοσήματα αντιμετωπίζονται με καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος είναι η άγνοιά μας σχετικά με την αιτιολογία τους. Αν γνωρίζαμε τους μοριακούς μηχανισμούς που οδηγούν στην εμφάνισή τους, θα μπορούσαμε να σχεδιάσουμε επιλεκτικές και λιγότερο τοξικές θεραπείες. H έλλειψη γνώσεων δεν οφείλεται στην έλλειψη προσπαθειών αλλά στην πολυπλοκότητα αυτών των νοσημάτων, η εμφάνιση των οποίων διέπεται από γενετικούς, περιβαλλοντικούς, ορμονικούς και νευροψυχολογικούς παράγοντες. Φως στην αιτιολογία ενός αυτοάνοσου νοσήματος έριξε ομάδα ελλήνων ερευνητών της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, αποκαλύπτοντας μάλιστα ένα απρόσμενο αίτιο: τους εντεροϊούς Coxsackie! Ειδικότερα ο καθηγητής Παθοφυσιολογίας κ. Χαράλαμπος Μουτσόπουλος και οι συνεργάτες του εντόπισαν τα ίχνη δύο εντεροϊών σε δείγματα ασθενών που υποφέρουν από το σύνδρομο Sjogren ή αυτοάνοση επιθηλιίτιδα. Εν όψει της δημοσίευσης του άρθρου των ελλήνων ερευνητών στην επιστημονική επιθεώρηση «Arthritis and Rheumatism» (επίσημο όργανο του Αμερικανικού Κολεγίου Ρευματολογίας), «Το Βήμα» ζήτησε από τον καθηγητή Μουτσόπουλο όχι μόνο να αναλύσει τα ευρήματά τους αλλά και να αποσαφηνίσει τα των αυτοάνοσων νοσημάτων.

Από τη φυσιολογία στην παθολογία

Για να αντιληφθούμε τι «πάει στραβά» στην περίπτωση των αυτοάνοσων νοσημάτων θα πρέπει να γνωρίζουμε τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του ανοσοποιητικού συστήματός μας, το οποίο αποτελείται τόσο από μια σειρά διαφορετικά κύτταρα που κυκλοφορούν στο αίμα μας (μονοπύρηνα φαγοκύτταρα, κοκκιοκύτταρα, φυσικά φονικά κύτταρα, B-λεμφοκύτταρα, T-λεμφοκύτταρα) όσο και από ιστούς και όργανα (μυελός των οστών, θύμος αδένας, σπλήνας, λεμφαδένες).

Σύμφωνα με τον καθηγητή Μουτσόπουλο, το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα διαθέτει τα εξής χαρακτηριστικά: «Πρώτον, εκπαιδεύεται: όταν προσβληθεί από κάποιον εισβολέα, τον μαθαίνει και αναπτύσσει ειδική γι’ αυτόν ανοσία. Δεύτερον, αναπτύσσει ειδική μνήμη έναντι των εισβολέων που έχει δει. Τρίτον, παρουσιάζει ανοσολογική ανοχή, διακρίνει δηλαδή τα στοιχεία του οργανισμού του από τα ξένα και δεν στρέφεται εναντίον του εαυτού του. Τέταρτον, μπορεί να συνεργαστεί με όλα τα υπόλοιπα συστήματα του οργανισμού, όπως το νευρικό, το ενδοκρινικό και το μεταβολικό».

H δράση του ανοσοποιητικού συστήματος ασκείται σε δύο επίπεδα: το πρώτο συνίσταται στη μη ειδική ανοσολογική απόκριση (φυσική ανοσία) και το δεύτερο στην ειδική (επίκτητη ανοσία). Με άλλα λόγια, ο οργανισμός αρχικώς προσπαθεί να αντιμετωπίσει τους εισβολείς με μη ειδικούς φραγμούς, όπως το δέρμα και οι βλεννογόνοι, και στη συνέχεια με όπλα ειδικά σχεδιασμένα για τον καθέναν. Μακράν του να είναι παθητικοί, οι μη ειδικοί φραγμοί παράγουν ουσίες με έντονη αντιμικροβιακή δράση, όπως οι αμυντίνες, που αδιακρίτως σκοτώνουν τους παθογόνους μικροοργανισμούς. Επιπροσθέτως η φυσική ανοσία επιτυγχάνεται με τη δράση των φαγοκυττάρων και των φονικών κυττάρων, καθώς και την παραγωγή πρωτεϊνών, όπως οι κυτταροκίνες και η C αντιδρώσα πρωτεΐνη.

Προκειμένου να αναπτυχθεί η ειδική ανοσία απαιτείται ένα είδος συνομιλίας των διαφορετικών κυτταρικών τύπων του ανοσοποιητικού συστήματος. Οπως εξηγεί ο κ. Μουτσόπουλος, «μια κατηγορία φαγοκυττάρων της μη ειδικής ανοσίας, τα μακροφάγα, καταπίνουν τον εισβολέα, τον πέπτουν και στη συνέχεια «διακοσμούν» την εξωτερική επιφάνειά τους με κομμάτια του. Αυτή η πρωτότυπη διακόσμηση γίνεται για να παρουσιαστούν τα χαρακτηριστικά κομμάτια του εισβολέα στα κύτταρα-συστατικά της επίκτητης ανοσίας, στα T-λεμφοκύτταρα. H αναγνώριση των τμημάτων του εισβολέα από τα T-λεμφοκύτταρα μπορεί να οδηγήσει είτε στη μετατροπή των T-λεμφοκυττάρων σε κυτταροτοξικά T κύτταρα (τα οποία σκοτώνουν τόσο τον εισβολέα όσο και τα προσβεβλημένα από αυτόν κύτταρα) είτε στη συνομιλία των T-λεμφοκυττάρων με τα B-λεμφοκύτταρα, τα οποία παράγουν ειδικά αντισώματα για την αντιμετώπιση του εισβολέα».

Τα αυτοάνοσα νοσήματα προκύπτουν από την απώλεια ενός εκ των τεσσάρων χαρακτηριστικών του ανοσοποιητικού συστήματος, της ανοσολογικής ανοχής. Ο λόγος για τον οποίο το ανοσοποιητικό σύστημά μας μπορεί να πάψει να ξεχωρίζει τον εαυτό του από τους ξένους δεν είναι σαφής. Από τις ως τώρα παρατηρήσεις πάντως προκύπτει ότι στην εμφάνιση αυτών των νοσημάτων συμβάλλουν πολλοί παράγοντες. Ετσι, ενώ δεν είναι κληρονομικά νοσήματα (όπως π.χ. η μεσογειακή αναιμία), ενέχουν μια γενετική συνιστώσα. Οπως εξηγεί ο κ. Μουτσόπουλος, «το ότι το 30% των μονοζυγωτικών διδύμων αναπτύσσει κάποιο αυτοάνοσο νόσημα δείχνει ότι το γενετικό υλικό δεν είναι ικανή και αναγκαία συνθήκη για την εμφάνιση αυτών των νοσημάτων. Το δεδομένο όμως ότι πολλά μέλη μιας οικογένειας μπορεί να αναπτύξουν διαφορετικά αυτοάνοσα νοσήματα μας οδηγεί στο συμπέρασμα ότι κληρονομείται η προδιάθεση γι’ αυτά».

Μεταξύ των άλλων παραγόντων που έχουν βρεθεί να παίζουν ρόλο στην εμφάνιση των αυτοάνοσων νοσημάτων είναι η υπεριώδης ακτινοβολία, το έντονο στρες και τα οιστρογόνα.

Αυτοάνοση επιθηλιίτιδα

Οι έλληνες ερευνητές επέλεξαν να εργαστούν ερευνητικά με την αιτιολογία του συνδρόμου Sjogren ή αυτοάνοσης επιθηλιίτιδας. Πρόκειται για ένα αυτοάνοσο νόσημα το οποίο προσβάλλει κυρίως γυναίκες μέσης ηλικίας και χαρακτηρίζεται από ξηροφθαλμία και ξηροστομία, καθώς η επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος εντοπίζεται στους εξωκρινείς αδένες που παράγουν σάλιο και δάκρυα (σιελογόνοι και δακρυϊκοί). Ειδικότερα η ανοσολογική επίθεση στρέφεται εναντίον του επιθηλίου (της εξωτερικής στοιβάδας κυττάρων) των εξωκρινών αδένων. Για τον λόγο αυτόν μετά από πρόταση των ελλήνων επιστημόνων το σύνδρομο Sjogren, που πήρε το όνομά του από τον σουηδό οφθαλμίατρο που το πρωτοπεριέγραψε, μετονομάστηκε αυτοάνοση επιθηλιίτιδα.

H επιλογή της αυτοάνοσης επιθηλιίτιδας δεν είναι τυχαία καθώς η νόσος αποτελεί ένα πολύ καλό κλινικό μοντέλο για τη μελέτη των αυτοάνοσων νοσημάτων. Οπως εξηγεί ο κ. Μουτσόπουλος, «η νόσος παρουσιάζει ένα ευρύ κλινικό φάσμα, το οποίο εκτείνεται από την εντοπισμένη προσβολή των εξωκρινών αδένων ως τη διάχυτη προσβολή εξωαδενικών συστημάτων, ενώ στο 5% των ασθενών οδηγεί σε νεοπλασία με τη μορφή B-λεμφώματος. Επιπροσθέτως η αυτοάνοση επιθηλιίτιδα μπορεί να εμφανιστεί ως ανεξάρτητη οντότητα (πρωτοπαθές σύνδρομο) ή να συνυπάρχει με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα (δευτεροπαθές σύνδρομο), όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος ή η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Τα παραπάνω καθιστούν τη νόσο εξαιρετικό μοντέλο για τη μελέτη των αυτοάνοσων ρευματικών νοσημάτων και την ανάπτυξη της κυτταρικής και χυμικής (με τη βοήθεια αντισωμάτων) ανοσίας, καθώς και των μηχανισμών που διέπουν την ανάπτυξη νεοπλασίας. Τέλος, ο κυρίως πάσχων ιστός (επικουρικοί σιελογόνοι αδένες) είναι εύκολα προσβάσιμος και η βιοψία που διενεργείται για διαγνωστικούς λόγους είναι ακίνδυνη και ανώδυνη για τον ασθενή, γεγονός που διευκολύνει τη μελέτη του νοσήματος».

Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας η ερευνητική ομάδα του Εργαστηρίου Παθολογικής Φυσιολογίας πραγματοποίησε μια σειρά πειράματα από τα οποία προέκυψε ότι τα επιθηλιακά κύτταρα των εξωκρινών αδένων των ασθενών που πάσχουν από αυτοάνοση επιθηλιίτιδα δεν είναι τα παθητικά θύματα ενός ανοσοποιητικού συστήματος που έχει «χάσει τον μπούσουλα» αλλά συμμετέχουν ενεργά στην ανάπτυξη της νόσου. Ειδικότερα οι έλληνες ερευνητές παρατήρησαν ότι τα επιθηλιακά κύτταρα διακοσμούν την επιφάνειά τους με μόρια τα οποία όφειλαν να μην είναι εκεί, όπως μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας, μόρια προφλεγμονωδών κυτταροκινών, μόρια που εμπλέκονται στη διαδικασία της απόπτωσης (του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου). Με άλλα λόγια, τα επιθηλιακά κύτταρα των εξωκρινών αδένων των ασθενών «μεταμφιέζονται» σε αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα, σε κύτταρα δηλαδή που παρουσιάζουν αντιγόνα στο ανοσοποιητικό σύστημα, με αποτέλεσμα να το διεγείρουν και να προκαλούν την αντίδρασή του, η οποία στην προκειμένη περίπτωση συνίσταται στην καταστροφή αρχικώς του επιθηλίου και στη συνέχεια ολόκληρου του εξωκρινούς αδένα.

Χαρακτηριστικά των νοσημάτων

* Είναι πολυπαραγοντικά, στην ανάπτυξή τους συμβάλλουν πολλοί παράγοντες: γενετικοί, περιβαλλοντικοί, ορμονικοί, νευροψυχολογικοί.

* Δεν κληροδοτούνται, κληρονομείται όμως η προδιάθεση για αυτά.

* Αφορούν όλες τις ηλικιακές ομάδες.

* Συχνά όμως εμφανίζουν «προτίμηση» σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας.

* Διακρίνονται σε οργανοειδικά (όπου προσβάλλεται ένα όργανο, π.χ. θυρεοειδίτιδα Hashimoto, σακχαρώδης διαβήτης τύπου I) και σε συστεμικά (όπου ταυτόχρονα ή διαδοχικά προσβάλλονται πολλά όργανα, π.χ. συστεμικός ερυθηματωδης λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα).

* Είναι χρόνια νοσήματα για την αντιμετώπιση των οποίων απαιτείται συνεργασία πολλών κλάδων της ιατρικής.

Τα πρόσφατα ευρήματα

Προκειμένου να διερευνήσουν την «αλλοπρόσαλλη» συμπεριφορά των επιθηλιακών κυττάρων των εξωκρινών αδένων των ασθενών οι έλληνες ερευνητές συνέκριναν το RNA τους με το αντίστοιχο RNA υγιών ατόμων. (Το RNA αποτελεί το ενδιάμεσο μόριο στη μεταφορά των οδηγιών που δίνει το DNA για τη σύνθεση των πρωτεϊνών. Με άλλα λόγια, εξετάζοντας το RNA ενός κυττάρου, μπορεί κανείς να διαπιστώσει ποια από τα πολλά γονίδια που υπάρχουν στο DNA πρόκειται να εκφραστούν, να χρησιμοποιηθούν δηλαδή σαν οδηγίες για τη σύνθεση των πρωτεϊνών.) H διαφορική αυτή μελέτη των RNA κατέδειξε την παρουσία γονιδίων χαρακτηριστικών για τους ιούς Coxsackie. Πρόκειται για μια οικογένεια εντεροϊών η οποία κατηγοριοποιείται σε δύο ομάδες: στην A, στην οποία υπάρχουν 23 στελέχη, και στη B, με έξι στελέχη.

H παρουσία γενετικού υλικού των ιών B4 και A13 εντοπίστηκε σε δείγματα ασθενών που έπασχαν από πρωτοπαθή αυτοάνοση επιθηλιίτιδα, ενώ δεν ανιχνεύθηκε σε δείγματα υγιών ατόμων ή ασθενών με δευτεροπαθή επιθηλιίτιδα. Επιπροσθέτως παρατηρήθηκε ότι το γενετικό υλικό των ιών διατηρείται στα επιθηλιακά κύτταρα όταν αυτά καλλιεργούνται στο εργαστήριο, γεγονός το οποίο σημαίνει τη σταθεροποίησή του στο κύτταρο που έχει προσβληθεί.

Αρκεί η παρουσία των ιών αυτών στα επιθηλιακά κύτταρα των εξωκρινών αδένων για να δικαιολογήσει την ανάπτυξη της νόσου; Είναι, δηλαδή, η παρουσία ενός ιού Coxsackie ικανή και αναγκαία συνθήκη για την εμφάνιση της αυτοάνοσης επιθηλιίτιδας; Μάλλον όχι! Ωστόσο η μόλυνση των κυττάρων αυτών με ιούς Coxsackie φαίνεται ότι συμβάλλει καθοριστικά στην ανάπτυξή της σε άτομα τα οποία προσφέρονται γενετικά. Την υπόθεση που προτείνεται από την ελληνική ερευνητική ομάδα εξηγεί ο κ. Μουτσόπουλος: «Πιστεύουμε ότι σε άτομα με γενετική προδιάθεση ο ιός παραμένει αρχικώς αδρανής μετά τη μόλυνση των κυττάρων. Μετά όμως από έντονο στρες ή πιθανόν κάποιο ορμονικό ερέθισμα ο ιός δραστηριοποιείται και ενεργοποιεί το επιθηλιακό κύτταρο. Αυτό αρχίζει να συμπεριφέρεται σαν αντιγονο-παρουσιαστικό κύτταρο, πράγμα το οποίο πυροδοτεί τη νόσο».

Τα ευρήματα της ελληνικής ομάδας επιστημόνων έχουν ανοίξει έναν νέο δρόμο στη μελέτη της αυτοάνοσης επιθηλιίτιδας. Εκτιμάται ότι η περαιτέρω διαλεύκανση του μοριακού μηχανισμού εμφάνισης της νόσου θα επιτρέψει τον σχεδιασμό αποτελεσματικής αντιμετώπισής της. Για τον λόγο αυτόν η διδακτορική φοιτήτρια κυρία Αντιγόνη Τριανταφυλλοπούλου και οι διδάκτορες Εφη Καψογιώργου και Δημήτρης Λιάκος έχουν εντείνει τις προσπάθειές τους για τη διαλεύκανση του τρόπου με τον οποίο ο ιός Coxsackie ενεργοποιεί τα επιθηλιακά κύτταρα των εξωκρινών αδένων.

Αξίζει ωστόσο να τονιστεί ότι η εργασία των ερευνητών της Ιατρικής Σχολής ενέχει μια πτυχή γενικότερου ενδιαφέροντος καθώς κατέδειξε ότι στη μελέτη των αυτοάνοσων νοσημάτων οι επιστήμονες θα πρέπει να επαναπροσδιορίσουν τους στόχους τους. Ειδικότερα, ενώ ως σήμερα η τάση ήταν να μελετάται η φλεγμονή, που αποτελεί χαρακτηριστικό φαινόμενο αυτών των νοσημάτων, και τα λεμφοκύτταρα να είναι ο κύριος στόχος των ερευνών, η εργασία του καθηγητή Μουτσόπουλου και των συνεργατών του έδειξε ότι ο ερευνητικός στόχος θα πρέπει να είναι τα κύτταρα που αποτελούν θύματα της νόσου (αφού απεδείχθη ο ενεργός ρόλος τους στην έκφρασή της). Π.χ., στη θυρεοειδίτιδα του Hashimoto θα ήταν άξιο μελέτης το επιθήλιο του θυρεοειδούς αδένα, ενώ στον ερυθηματώδη λύκο, ο οποίος χαρακτηρίζεται από την προσβολή των αγγείων, άξια μελέτης θα ήταν τα ενδοθηλιακά κύτταρα.

Οι ασθένειες

* Ρευματοειδής αρθρίτιδα

* Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

* Σακχαρώδης διαβήτης τύπου I

* Σκλήρυνση κατά πλάκας

* Σύνδρομο Sjogren

* Λεύκη

* Ψωρίαση

* Βαριά μυασθένεια

* Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία

* Κακοήθης αναιμία

* Αυτοάνοση θρομβοκυτταροπενία

* Κροταφική αρτηρίτιδα