Το γονίδιο δεν είναι παντοκράτορας!

Ενα επίτευγμα εφάμιλλο με την αποκωδικοποίηση του ανθρωπίνου γονιδιώματος ανακοινώθηκε την περασμένη εβδομάδα. Σε 30 άρθρα τα οποία φιλοξενούνται σε τέσσερις επιστημονικές επιθεωρήσεις («Nature», «Science», «Genome Biology» και «Genome Research») οι 440 ερευνητές από 32 διαφορετικά ερευνητικά ινστιτούτα που συμμετείχαν στο πρόγραμμα ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements, εγκυκλοπαίδεια στοιχείων του DNA) παρέδωσαν στην παγκόσμια επιστημονική κοινότητα τα αποτελέσματα των κόπων τους των τελευταίων πέντε ετών. Ο όγκος της πληροφορίας είναι τεράστιος, ξεπερνά τα 15 terrabytes! Σημαντικότερη όμως και από τον όγκο των δεδομένων είναι η ουσία τους: εξετάζοντας 147 διαφορετικούς κυτταρικούς τύπους και εκπονώντας 1.649 διαφορετικά πειράματα, οι ερευνητές μπόρεσαν να διεισδύσουν στα λειτουργικά μυστικά του DNA. Τα συμπεράσματά τους καταδεικνύουν πως το γενετικό υλικό μας είναι πολύ πιο δυναμικό απ’ ό,τι νομίζαμε ως σήμερα και αλλάζουν τη θεώρησή μας για τη φυσιολογία αλλά και την παθολογία του ανθρώπινου οργανισμού.

Ο ελληνικής καταγωγής ερευνητής του Πανεπιστημίου Ουάσιγκτον κ. Γ. Σταματογιαννόπουλος υπογράφει δύο από τα 30 άρθρα του ENCODE

Η αποκωδικοποίηση του ανθρωπίνου γονιδιώματος στις αρχές της δεκαετίας του 2000 υπήρξε αναμφίβολα ένα σημείο καμπής στην ιστορία της Βιολογίας. Για πρώτη φορά είχε ολοκληρωθεί ένα πείραμα μεγάλης κλίμακας το οποίο απέδωσε τους αναμενόμενους καρπούς. Ενάντια σε όλες τις προβλέψεις, οι ερευνητές είχαν πετύχει να διαβάσουν το σύνολο της πληροφορίας που απαιτείται για τη δημιουργία ενός ανθρώπου. Από τις βασικότερες εκπλήξεις που επεφύλασσε στους ερευνητές αυτή η πληροφορία ήταν ο μικρός αριθμός των γονιδίων μας. Βασισμένοι στην πολυπλοκότητα του ανθρώπινου οργανισμού οι επιστήμονες εκτιμούσαν ότι τα γονίδιά μας θα έπρεπε να ξεπερνούν τις 100.000. Διαπιστώθηκε ότι δεν διαθέταμε παρά 20.000 γονίδια τα οποία κάλυπταν το 2% της αλληλουχίας του DNA και το παράδοξο όφειλε να εξηγηθεί. Με άλλα λόγια, οι ερευνητές έπρεπε να εξηγήσουν πώς είναι δυνατόν τόσο λίγες οδηγίες να γεννούν έναν τόσο πολύπλοκο οργανισμό. Μπορούσε άραγε ένα γονίδιο να έχει πολλά πρόσωπα; Να αξιοποιείται διαφορετικά από διαφορετικούς ιστούς; Και αν ναι, πώς;

Προκειμένου να απαντηθούν αυτά τα ερωτήματα οι ερευνητές έπρεπε να περάσουν από την αλληλουχία του DNA στη λειτουργία του. Αν δηλαδή η αλληλουχία αντιπροσωπεύει τη συνταγή για τη δημιουργία ανθρώπων και η συνταγή είχε διαβαστεί, τότε οι ερευνητές έπρεπε να αναζητήσουν τα συστατικά που απαιτούνται για την υλοποίησή της, και μάλιστα στις ακριβείς αναλογίες τους. Επρόκειτο για τεράστιο εγχείρημα. Οπως όμως φάνηκε από μια αρχική πιλοτική προσπάθεια, η τεχνολογική πρόοδος καθώς και η πρόοδος στην επιστήμη των υπολογιστών εξόπλισαν τους επιστήμονες με τα απαραίτητα για την επιτυχή έκβαση του εγχειρήματος. Και όπως αποδεικνύουν τα 30 άρθρα της περασμένης εβδομάδας, βρισκόμαστε πια στο δεύτερο ορόσημο της μακράς πορείας για την κατανόηση του ανθρώπινου οργανισμού και ειδικότερα της μοναδικής συνομιλίας που αναπτύσσεται μεταξύ του γονιδιώματός του και του περιβάλλοντος, είτε αυτό είναι το εξωτερικό είτε το ενδοκυτταρικό.

Ο εντοπισμός των θέσεων του DNA πάνω στις οποίες προσδένονται ρυθμιστικά μόρια ήταν ένας από τους στόχους του προγράμματος ENCODE

Βασικό συμπέρασμα του προγράμματος ENCODΕ είναι η εξέχουσα σημασία του λεγόμενου «junk» DNA. Πρόκειται για το DNA το οποίο δεν περιέχει γονίδια και το οποίο, όταν ανακαλύφθηκε πριν από περίπου 40 χρόνια, είχε θεωρηθεί άχρηστο. Και ενώ τα τελευταία χρόνια γινόταν βαθμηδόν κατανοητό ότι ο χώρος μεταξύ των γονιδίων δεν ήταν καθόλου άχρηστος, τα ερευνητικά δεδομένα των επιστημόνων του ENCODE δεν αφήνουν καμία αμφιβολία για τον κεντρικό ρόλο που παίζει στην έκφραση των γονιδίων. Οπως διαπιστώθηκε, οι αλληλουχίες ανάμεσα στα γονίδια παίζουν ρόλο ρυθμιστή στην έκφραση των γονιδίων υποδεικνύοντας ποια από αυτά θα είναι λειτουργικά, σε ποιον ιστό και σε ποια χρονική στιγμή.

Ο ρυθμιστικός ρόλος των περιοχών αυτών μπορεί να είναι διαφορετικός: άλλες συνιστούν τα σημεία πρόσδεσης των ενζύμων που απαιτούνται για να αρχίσει η έκφραση ενός γονιδίου, άλλες ενισχύουν την έκφραση και άλλες, αντιθέτως, την καταστέλλουν. Ανακαλύφθηκαν δε και ορισμένες περιοχές οι οποίες κωδικοποιούν τη σύνθεση μορίων RNA μεγάλου μοριακού βάρους, πράγμα το οποίο αποτελεί και τη μεγάλη έπληξη. Ουδείς γνωρίζει προς το παρόν τον ρόλο αυτών των μορίων RNA, ενώ οι κωδικές περιοχές τους είχαν αγνοηθεί εντελώς ως σήμερα. Είναι χαρακτηριστικό ότι, όπως διαπίστωσαν οι ερευνητές, το 75% του γονιδιώματος μεταγράφεται σε κάποιο κύτταρο κάποια χρονική στιγμή. Με άλλα λόγια, τα δύο τρίτα του γονιδιώματος χρησιμοποιούνται ως κωδική πληροφορία για τη σύνθεση ορισμένων μορίων. Και σαν τα παραπάνω να μην ήταν αρκετά, αποκαλύφθηκε ότι οι περιοχές που ρυθμίζουν την έκφραση ενός γονιδίου μπορούν να είναι πολύ απομακρυσμένες από αυτό.

Αλλά δεν είναι μόνο το «junk» DNA που επεφύλασσε εκπλήξεις για τους επιστήμονες. Το ίδιο ίσχυσε και για τις κωδικές περιοχές. Αντίθετα απ’ ό,τι πιστευόταν ως σήμερα, τα γονίδια μεταγράφονται και από τις δύο συμπληρωματικές αλληλουχίες του DNA, ενώ από τη μεταγραφή τους προκύπτουν μόρια διαφορετικού μήκους. Συνολικά, τα δεδομένα του ENCODE αλλάζουν δραματικά τη θεώρηση των επιστημόνων για τη δυναμική του γονιδιώματος και αποδυναμώνουν τη θέση του γονιδίου ως μονάδας της κληρονομικότητας. Οπως φαίνεται, δεν αρκεί να διαθέτει κανείς ένα γονίδιο για να απολαύσει τα πιθανά οφέλη του. Είναι απολύτως απαραίτητο να διαθέτει και τον μηχανισμό που θα επιτρέψει την εύρυθμη στον χώρο και στον χρόνο έκφρασή του.

Οι παραπάνω διαπιστώσεις εξηγούν ίσως επιδημιολογικές παρατηρήσεις που αφορούν τις πολυπαραγοντικές ασθένειες (όπως η σχιζοφρένεια, η νόσος του Κρον ή η νόσος του Αλτσχάιμερ), οι οποίες αποτελούν και το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενειών. Οι γιατροί γνωρίζουν ότι κάποια άτομα είναι περισσότερο ευαίσθητα από άλλα στους περιβαλλοντικούς ή μη παράγοντες που πυροδοτούν την εμφάνισή τους. Γνωρίζουν δηλαδή ότι το γενετικό υπόβαθρο κάποιων ανθρώπων τούς καθιστά επιρρεπείς σε νοσήματα, αλλά σε πολλές περιπτώσεις ακόμη και ενδελεχείς γενετικές μελέτες απέτυχαν να συνδέσουν γονιδιακές μεταλλάξεις με την εμφάνιση των νοσημάτων. Τώρα οι ερευνητές γνωρίζουν ότι εκτός από τα γονίδια αυτά καθαυτά θα πρέπει να αναζητήσουν την αιτιολογία των πολυπαραγoντικών νόσων στις ρυθμιστικές περιοχές του DNA. Και είναι βέβαιο πως θα το κάνουν. Δεν είναι καθόλου τυχαίο το γεγονός ότι ο τεράστιος όγκος δεδομένων του ENCODE είναι αποθηκευμένος στο Διαδίκτυο και προσβάσιμος από τους επιστήμονες σε όλα τα γεωγραφικά μήκη και πλάτη της Γης. Μόνο μέσω της αξιοποίησης αυτών των δεδομένων θα φθάσουμε στον τελικό στόχο τόσο του προγράμματος ENCODE όσο και του προγράμματος της αποκωδικοποίησης του ανθρωπίνου γονιδιώματος, ο οποίος δεν είναι άλλος από την ανάπτυξη θεραπειών για νοσήματα που μαστίζουν την ανθρωπότητα.